TIL细胞疗法三大重磅突破,对结直肠癌、肺癌、黑色素瘤等赶尽杀绝
近日，TIL研发领域又有突破性进展，一位结直肠癌患者在接受美国研发的新型TIDAL-01 TIL细胞回输治疗后，肿瘤完全消失，瞬间引爆了癌友圈!除了美国外，我国也有一款TIL疗法同时获中美双重批准，下面小编简单盘点一下TIL细胞这款抗癌斗士的突破性进展，以供癌友们参考!。
▲截图源自“Turnstone Biologics”
新型TIL疗法——TIDAL-01,晚期结直肠癌患者奇迹般完全缓解
结直肠癌(CRC)是第三大常见癌症，五年生存率约为65%，转移患者五年生存率则不足20%。约85%的患者为微卫星稳定型(MSS)，约15%的患者为微卫星不稳定(MSI)型。其中，MSS肿瘤通常被认为是“冷”肿瘤，对免疫疗法的反应较差，抗PD-1或PD-L1疗法几乎没有效果。对于缺乏可操作突变或靶向治疗失败的患者，中位总生存期(mOS)为6.4~10.8个月;中位无进展生存期(mPFS)仅为2.0~5.6个月。
而美国Turnstone Biologics公司研发的这款新型TIL疗法——TIDAL-01，将新鲜肿瘤切成碎片或游离培养于原发性扩增(preep)中。从患者配型血液中分离并扩增抗原提呈细胞(apc)。合成编码突变的肽，将其装载到apc上，并与自体TIL共培养。与传统TIL细胞相比，将TIL和装载肽的APCs共同培养后，FACS的新抗原反应性显著增强，抗癌杀伤力倍增!
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在1期临床研究中，4例可评估疗效的晚期微卫星稳定型(MSS)结直肠癌患者，经TIDAL-01治疗后，疾病控制率(DCR)达到50%，总体缓解率(ORR)达到25%，50%的患者表现出持续的临床益处，持续完全反应患者的无进展生存期超过1年。其中一例患者更是幸运地获得了深度且持久的持续完全反应，即达到完全缓解(CR)!
TIL细胞:潜伏在肿瘤组织中的"抗癌大杀器"
肿瘤浸润淋巴细胞疗法(tumor-infiltrating lymphocytes，TIL)，是从癌症患者自身的肿瘤活检组织中，采集出肿瘤细胞周围浸润的淋巴细胞，在体外扩增、培养后，再回输到患者体内的一种过继性免疫细胞疗法，是治疗结直肠癌、黑色素瘤、非小细胞肺癌、头颈癌、宫颈癌、卵巢癌等多款实体瘤的“抗癌大杀器”!既可作为早期癌症的术后辅助治疗手段，消灭手术或放化疗后残留的癌细胞，预防肿瘤转移或复发;又可作为晚期癌症的末线补救治疗措施，延长患者的生存时间。
其实，TIL细胞治疗结直肠癌早就有迹可循，肿瘤领域的知名期刊《肿瘤学年鉴》中，曾报道过一项“TIL细胞与Ⅲ期结肠癌的生存关系的相关研究”，共入组1532例患者，平均年龄为58岁(范围19~86岁)，结肠癌病变部位分别在右侧(51%)、左侧(48%)、部位不明(1%)，中位随访时间为83个月。结果显示如下：
与肿瘤低TIL水平患者相比，高TIL水平患者的无病生存期(DFS)明显更长。其中，右侧肿瘤的5年DFS率分别为57%(低TIL水平) vs 77%(高TIL水平);左侧肿瘤的5年DFS率分别为69%(低TIL水平) vs 76%(高TIL水平)(详见下图)。综上，与结直肠癌患者5年DFS与TIL水平显著相关。
▼结肠癌患者病生存率的Kaplan–Meier评估
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中国自研GT201获中美双批准,肿瘤病灶缩小69%
GT201是沙砾生物研发的新一代基因工程TIL产品，其特点是通过膜结合IL-15在肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)上稳定表达，旨在增强TIL的持久性和功能，并改善肿瘤微环境中的免疫抑制。与传统TIL疗法相比，GT201具有肿瘤杀伤能力更强、细胞因子释放和持久性更强，且对IL-2的依赖性更低等优势，既优化了TIL疗法的功能和持久性，同时降低了临床应用中所需的IL-2剂量，由此产生的不良反应也将更低。
据美通社2024年8月30日报道，GT201的新药IND已获得美国食品药品监督管理局(FDA)的批准，为其正式打入国际市场铺平了道路。此前(2023年7月)已获得中国药品审评中心(CDE)的批准，至此，GT201同时拿到了“中美双重批准”，可在中美两国开展针对晚期实体瘤患者的临床试验。
▲截图源自“PR Newswire”
GT201在Ⅰ期临床研究(NCT05729399)中，展现出良好的临床疗效及安全性，结果在2024年ASCO大会上公布。截至2024年1月22日，共有7名中位年龄为48岁的实体瘤(包括非小细胞肺癌、恶性黑色素瘤、卵巢癌、宫颈癌)患者入组，其中1例患者有骨转移、1例患者有脑转移、2例患者有肝转移，既往接受过平均3种治疗。入组接受标准FC淋巴细胞清除+GT201输注治疗后，结果显示：
GT201细胞在患者体内强劲扩增，并在细胞输注后至少6个月后在外周血中持续存在。全部患者中有42.9%(3例)获得部分缓解(PR)，28.6%达到病情稳定(SD)。令人惊叹的是，在非小细胞肺癌(NSCLC)亚组中，疾病控制率竟达到100%[病情稳定(SD)>24周或部分缓解(PR)]!
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值得注意的是，其中1例获得部分缓解(PR)的患者，其Virchow's淋巴结(左侧锁骨上窝淋巴结)靶病变显著缩小，从治疗前46.7mm，在GT201治疗后第4个月时缩小69%(详见下图)。
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无需IL-2治疗的OBX-115,无进展生存率高达75%
2024年9月3日，美国食品药品监督管理局(FDA)授予OBX-115再生医学先进疗法(RMAT)资格，用于对免疫检查点抑制剂(ICI)耐药的不可切除或转移性黑色素瘤的治疗。此前(2024年7月)该药已获得FDA授予的药物快速通道资格。
▲截图源自“Targeted Oncology”
OBX-115是一款新型自体工程化肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)疗法，它可以使用FDA批准的小分子药物乙酰唑胺(ACZ)来调节膜结合IL-15(mbIL15)的表达，从而为TIL扩增和持久性提供细胞因子支持，而不必使用外源性细胞因子。与其他TIL疗法相比，OBX-115经过精心设计，不需要使用白细胞介素-2(IL-2)，因此具有更好的安全性。
在2024年美国临床肿瘤学会年会上，公布了OBX-115的1期临床研究(NCT05470283)结果。共入组9例中位年龄为50岁的免疫检查点抑制剂(ICI)耐药的转移性黑色素瘤患者。医生先利用手术切除或芯针活检获取患者的肿瘤组织，用于OBX-115的制备。之后患者相继接受淋巴细胞清除治疗(环磷酰胺、氟达拉滨)、OBX-115回输治疗、乙酰唑胺(ACZ)治疗，未施用全身IL-2。结果显示如下：
1、客观缓解率(ORR)：接受OBX-115+乙酰唑胺(ACZ)治疗的患者，其客观缓解率(ORR)达到44.4%。在随访时间至少为12周的患者中(n=6)，根据 RECIST v1.1的ORR达到50%，其中2例达到完全缓解(CR)，1例达到部分缓解(PR)，3例达到病情稳定(SD)。
2、病情稳定(SD)：55.6%的患者达到病情稳定(SD)且至少持续12周。
3、疾病控制率(DCR)：入组患者未见疾病进展，这也意味着疾病控制率高达100%。
4、无进展生存(PFS)率：治疗第24周时，无进展生存(PFS)率高达75%(详见下图)。
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综上，OBX-115可在无需高剂量IL-2的情况下，使ICI耐药的转移性黑色素瘤患者获得CR和持久的临床获益。
小编寄语
TIL疗法自1988年初次尝试应用于临床以来，已走过三十多年的发展历程，与其他T细胞疗法相比，TIL疗法具有将患者自身的肿瘤组织“变废为宝”的神奇魔力，在治疗实体瘤领域具有独特优势，甚至能帮助部分实体瘤患者实现长期带瘤生存!近年来TIL研发领域更是取得突破性进展，仅8月以来中美两国就有多款创新型TIL疗法问世。
我国TILs疗法是在美国的肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)疗法的基础上，经过特殊改良，以增加TIL细胞的自我扩增能力，克服肿瘤微环境。好消息是，目前我国多款TILs疗法已正式获批开展临床研究，主要针对非小细胞肺癌、食道癌、胆管癌、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌等多款实体瘤。想寻求TIL疗法帮助或参与临床试验的患者，可将治疗经历、近期病理报告等资料，提交至医学部，进行初步评估。
参考资料
[1]Saberzadeh-Ardestani B,et al.Association of tumor-infiltrating lymphocytes with survival depends on primary tumor sidedness in stage III document cancers (NCCTG N0147)[Alliance][J]. Annals of Oncology, 2022, 33(11): 1159-1167.
https://www.annalsofoncology.org/article/S0923-7534(22)03794-2/fulltext
[2]Han Z, Fang W,et al.Exploring the safety and efficacy of GT201 as a first-in-class autologous tumor-infiltrating lymphocyte monotherapy in advanced solid tumors[J]. 2024.
https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/233953
[3]Amaria R N,et al.OBX-115, an interleukin 2 (IL2)-sparing engineered tumor-infiltrating lymphocyte (TIL) cell therapy, in patients (pts) with immune checkpoint inhibitor (ICI)-resistant unresectable or linkstatic melanoma[J]. 2024.
https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/233035
[4]https://ir.turnstonebio.com/news-releases/news-release-details/turnstone-biologics-corp-reports-positive-initial-data-phase-1
[5]
https://www.targetedonc.com/view/fda-grants-rmat-designation-to-novel-til-therapy-obx-115-in-melanoma
[6]https://www.prnewswire.com/news-releases/grit-biotechnology-receives-us-fda-clearance-of-investigational-new-drug-application-for-gt201-a-genetically-engineered-til-following-its-chinese-ind-approval-302235429.html
