颅咽管瘤质子治疗,美国圣裘德儿童研究医院质子治疗
英国当地时间2019年6月13日，在第58届PTCOG年会全体会议上，美国圣裘德儿童研究医院放射肿瘤科主任Thomas E. Merchant教授做了题为《颅咽管瘤的质子治疗》的演讲，介绍了医院概况，分享了医院在儿童颅咽管瘤质子治疗方面的经验以及临床试验的开展情况。
Thomas E. Merchant教授
圣裘德儿童研究医院
圣裘德儿童研究医院位于美国中西部的孟菲斯市，由丹尼·托马斯先生创立，于1962年正式开业。医院建立之初聚焦于儿童重症的治疗，是美国最早开始治疗儿童白血病的医院，并于20世纪60年代末至70年代初开始实施颅脑脊髓照射。医院目前聚焦于儿童肿瘤的治疗，每年新收治肿瘤患者600例。
医院放射肿瘤科共有75名工作人员，包括医生、物理师、治疗师、护士及科研人员等，并配备负责儿童生活及麻醉的支持人员。医院在2018-2019“美国新闻与世界报道”全美 儿童肿瘤医院排名中位列第四。
圣裘德儿童研究医院主要收治的儿童肿瘤病种及比例
圣裘德红青蛙活动质子治疗中心可为患者提供图像引导的笔形束扫描质子治疗，质子治疗病种包括中枢神经系统肿瘤、盆腔肿瘤、肌肉与骨骼肿瘤、腹部肿瘤以及胸部肿瘤。在所有质子治疗病例中，占比最多的是髓母细胞瘤、室管膜瘤、颅咽管瘤、横纹肌肉瘤、中枢神经系统生殖细胞瘤、霍奇金淋巴瘤以及神经母细胞瘤。
颅咽管瘤的质子治疗
颅咽管瘤是一种罕见肿瘤，美国每年约有160例颅咽管瘤病例，加拿大每年约有16例病例。目前，美国和加拿大(年龄小于13岁)的颅咽管瘤患者会转诊至质子治疗中心接受治疗。颅咽管瘤患者的中位年龄为8岁，肿瘤多位于蝶鞍上区，患者常出现视觉丧失及内分泌疾病等肿瘤相关并发症。
颅咽管瘤患者可选择根治性手术治疗，但目前医生更倾向于选择局部切除联合放疗，10年无事件生存率(EFS)约为85%。英国皇家马斯登医院于1993年发表的研究分析了接受局部切除联合放疗的颅咽管瘤患者的疗效并为颅咽管瘤放疗的疗效建立了标准：患者的10年无进展生存率(PFS)为83%，20年PFS为79%;10年总生存率(OS)为77%，20年OS为66%。
圣裘德儿童研究医院的颅咽管瘤放疗经验
圣裘德儿童研究医院自1980年开始应用传统光子放疗共治疗了30余例颅咽管瘤患者;90年代应用光子调强放疗(IMRT)治疗了约100例患者，1998~2009年间接受IMRT的颅咽管瘤患者的10年无事件生存率为85%;2000年后应用被动散射质子治疗技术治疗了超过100例患者;2010年后，医院应用质子调强治疗(IMPT)治疗了超过70例患者。
既往研究显示，接受适形放疗(CRT)的儿童颅咽管瘤患者发生注意力缺陷的风险远高于低级别胶质瘤或室管膜瘤患者。Merchant教授团队的研究显示，正常脑组织接受的照射剂量可影响儿童的IQ得分等认知功能。Merchant教授团队于2008年发表的研究为儿童颅咽管瘤患者分别制定了扫描束质子治疗计划及适形光子放疗计划。
剂量分布结果显示，质子治疗相较于光子放疗可缩小患者脑部的低剂量(0~20 Gy)及中剂量区(20~40 Gy)，尤其可显著缩小小脑幕下区脑组织的低剂量区体积。模型预测结果显示，接受质子治疗的儿童患者相较于光子放疗患者其WIAT拼写得分及IQ得分降低得更缓慢，表明质子治疗对儿童患者认知功能的影响更小。
质子治疗颅咽管瘤的临床试验
圣裘德儿童研究医院与佛罗里达质子治疗中心(UFPTI)合作开展了一项RT2CR II期前瞻性临床试验，主要目的是评估接受局部手术切除联合质子治疗(5 mm临床靶区体积边界)后，颅咽管瘤患者的无进展生存率及总生存率，并监测中枢神经系统的组织坏死情况;理解与疾病控制及治疗并发症相关的影响因素。
研究人员于2011年9月19日至2016年2月22日期间共纳入94例儿童及成人(21岁以下)颅咽管瘤患者，接受治疗时的中位年龄为9.4岁(2~20.2岁)。多数患者在手术切除后接受质子治疗，质子治疗的剂量为54 CGE，共30个分次，至少覆盖95%的靶区体积。研究人员每周应用非对比增强(non-contrast) MR监测肿瘤情况。
RT2CR临床试验随访时间及评估表
患者在佛罗里达质子治疗中心接受质子治疗，在圣裘德儿童研究医院完成随访。研究人员在治疗后第一年每3个月对患者进行一次随访，第2~5年每6个月进行一次随访。随访内容包括影像学检查、临床科室检查(内分泌科、神经科、耳科、眼科等)、实验室检查以及对睡眠/疲劳及心理状态等的评估。
质子治疗的疗效
研究人员比较了RT2CR研究中的94例儿童患者(接受被动散射质子治疗，5 mm CTV)与圣裘德儿童研究医院另一项II期IMRT(≥5 mm CTV)试验中的101例儿童患者的3年及5年无进展生存率。结果显示，质子治疗组和IMRT组患者的3年无进展生存率分别为96.8%±1.8%和96.0%±1.9%;质子治疗组和IMRT组患者的5年无进展生存率分别为91.8%±4.1%和88.9%±3.3%;质子治疗与光子放疗的无进展生存率相似。研究人员计划于2020年底开展总生存率及无局部失败生存率等最终分析。
质子治疗的安全性
研究人员同样对上述两组患者进行了比较，并在治疗后第一年每3个月进行一次MRI/MRA(磁共振血管成像)随访，2~5年每6个月进行一次MRI/MRA随访，若患者出现异常则每年进行一次MRA检查。
结果显示，质子治疗组和IMRT组患者中枢神经系统组织坏死的5年累积发生率分别为2.13%±1.15%和1.98%±1.39%，并且经过治疗后患者的中枢神经系统组织坏死症状能够缓解。血管病变方面，质子治疗组和IMRT组患者异常MRA影像的3年累积发生率分别为16.0%±5.82%和21.8%±4.14%;严重血管病变的累积发生率分别为5.12%±2.45%和3.98%±1.96%。永久性神经损伤(肌张力障碍、癫痫及基底节综合征)方面，质子治疗组和IMRT组患者的累积发生率分别为4.15%±2.38%和2.97%±1.79%。以上结果表明，被动散射质子治疗与IMRT在组织坏死、血管病变及永久性神经损伤方面具有相似的严重并发症累积发病率。
为了进一步探究治疗对患者视觉的影响，研究人员评估了RT2CR研究中94例患者的视敏度和视野范围等视觉指标。患者治疗后第一年每3个月接受一次评估，2~5年每6个月接受一次评估;截至2019年5月9日，研究共完成了94例患者的818次评估。54例患者在治疗后具有正常的视敏度和视野范围，视觉下降的3年及5年累积发生率分别为18.52%±5.34%和20.86%±5.69%，并且视觉下降与视神经萎缩之间无相关性。40例出现异常视觉的患者中，3年及5年后分别有18.52%±5.34%和20.86%±5.69%的患者视觉改善。此外，基线视觉正常的患者治疗后双眼视觉均有改善;基线视敏度正常但视野范围异常的患者治疗后优势眼(best eye)视觉显著改善，劣势眼(worst eye)视觉无变化;基线视敏度和视野范围均异常的患者治疗后双眼视觉无变化。
质子治疗相较于光子放疗的优势
对于质子治疗相较于光子放疗能否减少患者的毒性反应，圣裘德儿童研究医院正在开展一项RT3CR II期临床试验，分析IMPT在颅咽管瘤治疗中的安全性及有效性。研究目前共招募了69例患者，中位年龄为8.8岁(1.1~20岁)，患者将在圣裘德儿童研究医院接受所有治疗。
