招募详情
2. 签署知情同意书时，受试者必须≥18 岁，或达到地区规定的法定成年年龄/签署同意书年龄。
3. 受试者必须具有经组织学或细胞学确认的正在进展的转移性或局部晚期实体瘤。
4. 受试者必须出具 KRAS p.G12C 突变证明文件，该突变可在过去 5 年内通过肿瘤组织或血液于当地检测（注：对于 KRAS 突变状态未知的受试者，如可能，可在相关地区或国家对肿瘤组织进行中心实验室检测）。
6. 对于扩展部分，只有满足以下特定队列标准的受试者才有资格入组：
a. 2L+ NSCLC（队列 2a-1）：
i. NSCLC 受试者应没有已知的 EGFR 敏感突变、ALK/ROS1/RET 重排、 NTRK1/2/3 基因融合、BRAF V600E 突变或 MET 外显子 14 跳跃突变。
ii. 受试者必须至少接受过 1 线 SOC（即免疫检查点抑制剂、免疫检查点抑制剂+含铂双药化疗，或含铂双药化疗）作为针对局部晚期和不可切除或转移性疾病的全身性治疗。
iii. 在队列 2a-1，无症状且稳定的脑转移受试者如符合以下标准，则可入组。
● 经治或未经治脑转移
● 神经系统无症状
● 在研究治疗开始前至少 4 周内稳定且不需要超过 10 mg/d 的泼尼松或等效类固醇药物
b. 2L+ CRC（队列 2c-1）：CRC 受试者既往应接受过至少 2 线治疗
7. 对于剂量递增队列，受试者必须同意提供存档肿瘤组织（如有）（福尔马林固定石蜡包埋[FFPE]的肿瘤组织块或约15个未染色的载玻片）和血样以进行分子分析。
注：
● 如果存档肿瘤组织不可用或数量不足，强烈建议进行新鲜活检（可选）。
○ 肿瘤组织需来源于空芯针活检或穿刺式活检。
○ 不接受细针抽吸式活检获得的肿瘤组织。
● 对于在中国入组的受试者，将按照中国人类遗传资源管理办公室的要求进行血液和肿瘤组织样本的采集和分析8. 对于第 2 部分，研究药物首次给药之前，受试者必须具有存档肿瘤组织样本（5
年内采集的 FFPE 样本[切除活检或空芯针的 FFPE]或约 15 个未染色的载玻片）或愿意接受治疗前肿瘤活检（切除活检或空芯针）。对于在中国入组的受试者，将按照中国人类遗传资源管理办公室的要求进行肿瘤组织样本的采集和分析。对于联合治疗队列（第 3 部分），受试者必须同意提供存档肿瘤组织（如有）（FFPE的肿瘤组织块或约 15 个未染色的载玻片）和血样以进行分子分析。如果存档肿瘤
组织不可用或数量不足，强烈建议根据入选标准#7 中的说明进行新鲜活检（可选）。
9. 受试者必须存具有根据 RECIST v1.1 定义的可测量病灶，即至少有 1 处病灶在基线时可以通过计算机断层扫描（CT）或磁共振成像（MRI）准确测量，其最长直径≥10 mm（除非是淋巴结则在 CT 上短轴必须≥15 mm），且适合进行准确、重复的测量。既往接受过放疗的病灶或放疗野内的病灶不应用作可测量病灶，除非根据RECIST v1.1证实病灶已出现明确的疾病进展。靶病灶不应用于基线肿瘤活检，
除非没有其他适合进行活检的病灶且符合附录 7 概述的要求（第 10.7 节）。
10. 受试者的东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分必须为 0 或 1 分。
11. 筛选期内受试者必须具备充分的器官和骨髓功能。
血红蛋白≥9.0 g/dL；ANC ≥1.5×109/L（≥1500 个细胞/mm3）；血小板计数≥75×109/L（75,000 个细胞/mm3）；凝血酶原时间和aPTT ≤1.5×机构定义的 ULN；INR ≤1.5；总胆红素 ≤1.5×机构定义的 ULN；AST/ALT ≤2.5×机构定义的 ULN，除非存在肝转移，则这种情况下必须≤5×ULN；血清肌酐或CrCl 血清肌酐≤1.5×机构定义的 ULN 或肌酐清除率≥60mL/min
12. 受试者为男性或女性：
● 男性受试者必须同意在治疗期间和研究治疗末次给药后至少 30 日内使用本方案附录 4（第 10.4 节）详述的避孕措施。研究持续期间以及末次研究治疗
给药后至少 30 日内男性受试者不得捐献精子。
● 如果女性受试者未怀孕（见附录 4[第 10.4 节]）、不进行母乳喂养，且至少符合下列条件之一，则有资格参与研究：
○ 按照附录 4（第 10.4 节）中的定义，不是育龄女性（WOCBP）
或
○ 是 WOCBP，同意在治疗期间和研究治疗末次给药后至少 30 日内遵循附录 4（第 10.4 节）所述的避孕指南。
● 筛选时女性受试者的血清妊娠试验结果为阴性，并且研究药物给药前的尿妊娠试验结果为阴性。
13. 受试者愿意并且能够在研究持进行期间遵守研究方案，包括接受治疗、计划的访视和检查。
14. 受试者能够完好保存药物并能够完整吞咽口服药物。
15. 研究者认为受试者的预期寿命至少有 12 周。
16. 受试者必须能够在 25 分钟内用完标准高脂、高热量餐。
17. 受试者必须能够禁食≥10 小时。
2. 受试者既往曾接受过任何属于 KRAS p.G12C 或泛 KRAS 抑制剂，含 Src 同源区域2 的蛋白酪氨酸磷酸酶 2（SHP2）或 SOS1 药物的治疗
3. 受试者既往接受过的治疗，尚未充分洗脱。
亚硝基脲或丝裂霉素 C：研究干预首次给药前 6 周内；
既往临床研究中的任何试验用药物（KRAS p.G12Ci除外）或研究干预措施：研究干预首次给药前至少 21 日；
任何其他抗癌治疗 研究干预首次给药前的下列时间段内：细胞毒性治疗：21 日
非细胞毒性药物，KRAS p.G12Ci 除外：21 日或 5 个半衰期（以时间较短者为准）
包括肿瘤免疫（IO）制剂在内的生物制品：28 日
放射疗法：研究干预首次给药前 28 日内；
免疫抑制药物：研究干预首次给药前至少 14 日
4. 受试者患有未受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、未受控制或严重的心血管疾病、与腹泻相关的严重慢性 GI 疾病，或精神疾病/社会状况（限制受试者对研究要求的依从性、显著增加发生 AE 的风险或损害受试者给予书面知情同意的能力）。
5. 受试者当前有任何的间质性肺病或非感染性肺炎的证据，或既往有间质性肺病或需要大剂量糖皮质激素的非感染性肺炎的病史。
6. 受试者患有活动性软脑膜疾病。
7. 在所有剂量递增部分和剂量扩展部分（第 2b、2c 和 3b 部分），受试者患有未经治疗和/或未受控制的脑转移。
注：在研究第 1 日之前至少 14 日切除了脑转移灶或放射治疗结束的受试者如符合以下所有条件，则有资格入组：
a. 残留的神经系统症状级别≤2
b. 不再使用药理剂量的皮质类固醇（相当于≥10 mg/d 的泼尼松或等效药物）
c. 手术和/或放疗后和筛选期间进行的 MRI 随访显示无进展或新的病灶出现。
8. 受试者存在脊髓压迫。
9. 受试者患有未受控制的胸腔积液、心包积液或腹水，每月需要进行 1 次以上导管置入。在获得医学监查员批准的情况下，置有 PleurX 导管的受试者可入组研究。
10. 受试者因既往抗癌治疗存在未缓解的 NCI CTCAE≥2 级治疗相关毒性（白癜风或脱发除外）。
a. 以下标准将仅适用于 KRAS p.G12Ci 经治的受试者。如果既往在 KRAS
p.G12Ci治疗期间符合以下任何一项标准，则受试者将不可参加研究：
i. 出现 2 次以上 3 级或更高级别的 ALT 和/或 AST 升高
ii. 出现 3 级或更高级别的心脏毒性（ECG QT 校正间期延长和射血分数降低）
注：经与医学监查员协商后，研究者可酌情决定存在其他慢性 2 级毒性（如 2 级化疗引起的神经病变）的受试者是否符合要求。仅在与医学监查员协商后，才可能允许存在不可逆毒性且预期毒性不会因治疗而加重的受试者入组研究。
11. 受试者患有可能会严重干扰口服疗法吸收、分布、代谢或排泄（如妨碍 D3S-001的充分吸收）的活动性 GI 疾病或其他病症（例如溃疡性疾病、未受控制的恶心、呕吐、腹泻≥2 级、吸收不良综合征或既往重大的肠道切除术）。
12. 受试者既往有同种异体器官移植病史。
13. 研究药物首次给药前 14 日内受试者患有需全身性抗细菌、抗真菌或抗病毒治疗的感染（包括结核感染等）。
注：
○ 允许使用预防性抗生素。
○ 允许慢性乙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV）感染受试者接
受抗病毒治疗。
14. 受试者患有未经治疗的慢性乙型肝炎或于筛选时 HBV DNA>500 IU/mL（或>2500拷贝/mL）的慢性 HBV 携带者。
注：乙型肝炎表面抗原（HBsAg）阳性的非活动性携带者或经治且乙型肝炎稳定（HBV DNA<500 IU/mL 或<2500 拷贝/mL）的受试者可入组。应根据治疗指南管理可检测到 HbsAg 或可检测到 HBV DNA 的受试者。筛选时接受抗病毒药物治疗的受试者应在研究药物首次给药前接受>2 周的治疗。据申办方所知，考虑到 D3S-001 的作用机制，使用 D3S-001 治疗重新激活HBV/HCV 的可能性极低。在筛选时和治疗期间有临床指征时进行 HBV 和 HCV血清学检查（见表 1、表 2 和表 3）。
15. 受试者患有活动性丙型肝炎。
注：筛选时 HCV 抗体检测结果为阴性或筛选时 HCV 抗体检测结果为阳性且随后HCV RNA 检测结果为阴性的受试者符合条件。仅对 HCV 抗体检测呈阳性的受试者进行 HCV RNA 检测。筛选时接受抗病毒药物治疗的受试者应在研究药物首次给药前接受>2 周的治疗。
16. 已知受试者有人类免疫缺陷病毒感染史。
17. 受试者既往有其他原发性恶性肿瘤病史，但以下情况除外：
a. 接受根治性治疗的恶性肿瘤，在研究干预首剂给药之前至少 2 年时间没有已知的活动性疾病，并且复发的潜在风险较低。
b. 充分治疗的非黑色素瘤皮肤癌或恶性雀斑样痣，无疾病证据。
c. 充分治疗的原位癌，无疾病证据。
d. 不需要治疗且预计不会影响预期寿命的局部非浸润性原发疾病。
18. 符合以下任意心脏标准的受试者：
a. 使用 Fridericia 公式校正心率的 QT 间期（QTcF）：女性>470 msec，男性>450 msec（基于筛选时重复三次 ECG 检查的平均值）
注：Fridericia 校正：QTc=QT（以 msec 为单位）/RR（以 sec 为单位）0.33
b. 任何增加 QT 间期延长风险的因素，例如先天性长 QT 综合征或长 QT 综合征家族史，或一级亲属 40 岁以下的不明原因猝死，或已知延长 QT 间期的任何合并用药（附录 8[第 10.8 节]），以及增加心律失常事件风险的因素，如未纠正的血清电解质异常（如钠、钾、钙、镁）。
c. 静息 ECG 的节律、传导或形态的任何临床重大异常（如完全左束支阻滞、二度或三度房室传导阻滞），以及未经起搏器治疗的具有临床显著意义的窦房结功能障碍。
19. 受试者患有以下任意一条定义的其他心血管疾病：
a. 症状性心脏衰竭（定义为纽约心脏病协会心功能分级≥2 级）
b. 尽管经 SOC 治疗但仍多次观察到的未受控制的动脉高压（收缩压>150 mmHg或舒张压>100 mmHg）
c. 急性冠脉综合征/急性心肌梗死、不稳定型心绞痛、6 个月内的需冠状动脉介入手术或冠状动脉搭桥术的经皮冠状动脉操作
d. 具有任何病因的心肌病
e. 具有存在临床显著意义的心脏瓣膜病
f. 既往需治疗的房性或室性心律失常病史；允许患有房颤且心室率得到最佳控制的受试者
g. 筛选前 6 个月内出现短暂性脑缺血发作或卒中
h. 筛选时出现症状性低血压的受试者
20. 受试者患有活动性或既往确诊的自身免疫性或炎性疾病（包括炎症性肠病[如结肠炎或克罗恩病]、憩室炎[憩室病除外]、系统性红斑狼疮、结节病综合征或韦格纳
综合征[肉芽肿伴多血管炎、毒性弥漫性甲状腺肿、类风湿关节炎、垂体炎、葡萄膜炎等]。以下是该标准的例外情况：
a. 患有白癜风或脱发的受试者
b. 甲状腺功能减退症（如桥本综合征后）受试者接受激素替代治疗后病情稳定
c. 任何不需要全身性治疗的慢性皮肤病
d. 过去 5 年内没有活动性疾病的受试者或能入组，但只有在咨询医学监查员后方可
e. 仅通过饮食即可控制的乳糜泻受试者
21. 受试者患有活动性 2019 冠状病毒病（COVID19）。
22. 在接受第一剂研究治疗前至少 14 日内无法停止使用，或计划使用以下任意一项的受试者：
a. 已知为强效 CYP3A4 抑制剂或强效诱导剂的药物。
b. 草药制剂/药物，以及传统中药。这些草药包括但不限于：圣约翰草、卡瓦、麻黄、银杏叶、脱氢表雄酮、育亨宾、锯叶棕、人参和灵芝。
23. 任何同时进行的化疗、免疫疗法、靶向疗法、细胞疗法、生物疗法或激素疗法，以及任何用于癌症治疗的医疗器械。可接受同时使用激素治疗非癌症相关疾病（如用于糖尿病的胰岛素和激素替代疗法[HRT]）。可接受孤立病灶（不包括靶病灶）的姑息性局部治疗（如通过局部手术或放疗）。
注：受试者可接受用于治疗骨转移的双膦酸盐或核因子 κ-B 受体活化因子配体抑制剂。
