苹果酸舒尼替尼是一种能抑制多个受体酪氨酸激酶(RTK)的小分子,其中某些受体酪氨酸激酶参与肿瘤生长、病理性血管形成和肿瘤转移的过程。通过对舒尼替尼抑制各种激酶(80多种激酶)的活性进行评价,证明舒尼替尼可抑制血小板衍生生长因子受体(PDGFRα和PDGFRβ)、血管内皮生长因子受体(VEGFR1、VEGFR2和VEGFR3)、干细胞因子受体(KIT)、Fms样酪氨酸激酶-3(FLT3)、1型集落刺激因子受体(CSF-1R)和神经胶质细胞系衍生的神经营养因子受体(RET)。生化和细胞测定证实舒尼替尼能抑制这些受体酪氨酸激酶(RTK)的活性,并在细胞增殖测定中证明了舒尼替尼的抑制作用。生化和细胞测定表明主要代谢物与舒尼替尼活性相似。
在表达受体酪氨酸激酶靶点的肿瘤模型的体内试验中,舒尼替尼能抑制多个受体酪氨酸激酶(PDGFRβ、VEGFR2、KIT)的磷酸化进程;在某些动物肿瘤模型中显示出抑制肿瘤生长或导致肿瘤消退,和/或抑制肿瘤转移的作用。体外实验结果表明苹果酸舒尼替尼能抑制靶向受体酪氨酸激酶(PDGFR、RET或KIT)表达失调的肿瘤细胞生长,体内试验结果表明其能抑制PDGFRβ-和VEGFR2-依赖的肿瘤血管形成。
毒理研究
重复给药毒性:一项3个月的猴重复给药试验(2,6,12mg/kg/日剂量)研究了药物对雌性生殖系统的影响,12 mg/kg/日剂量(约为推荐人用日剂量[RDD]的AUC的5.1倍)观察到卵巢变化(卵泡发育下降);在≥2 mg/kg/日剂量(约为推荐人用日剂量[RDD]的AUC的0.4倍)观察到子宫变化(子宫内膜萎缩)。在一项9个月的猴重复给药研究中,6mg/kg/日剂量时除阴道萎缩外,还对子宫和卵巢有影响(每日给药0.3,1.5和6mg/kg/日剂量,连续给药28天,停药14天,6 mg/kg/日剂量产生的平均AUC约为推荐人用日剂量[RDD] AUC的0.8倍)。3个月的研究中未明确无毒性效应水平;9个月的研究中无毒性效应剂量水平为1.5mg/kg/日。
生殖毒性:虽然舒尼替尼不影响大鼠的生育能力,但可能损害人的生育能力。雌性大鼠每天给药≤5.0mg/kg/日剂量未发现生殖毒性(0.5,1.5,5.0mg/kg/日剂量,给药21天直至妊娠第7天,5mg/kg/日剂量产生的平均AUC约是推荐人用日剂量[RDD]AUC的5倍),然而在5.0 mg/kg 剂量水平观察到明显的胚胎致死性毒性。雄性大鼠在与未用药的雌性大鼠交配前,接受了58天剂量为1、3或10mg/kg/日的舒尼替尼,未发现生殖毒性。舒尼替尼剂量≤10mg/kg/日时,对生育能力、交配、受孕指数和精子检查(形态、精子数和活动度)都没有影响(10 mg/kg剂量产生的平均AUC约为推荐人用日剂量[RDD]50mg/日的AUC的25.8倍)。
遗传毒性和致癌性:在两种动物中进行了评估舒尼替尼致癌作用:rasH2转基因小鼠和斯普拉格-杜勒大鼠。这两种动物产生了相似的阳性结果。对舒尼替尼进行了系列的体外遗传毒性试验(细菌突变[Ames试验]、人淋巴细胞染色体畸变)和一项大鼠体内骨髓微核试验,舒尼替尼未引起遗传损害。尽管未对舒尼替尼的致癌作用进行研究,但给予rasH2转基因鼠舒尼替尼0,10,25,75或200mg/kg/日,连续28天或6个月时,≥25mg/kg的剂量下观察到胃十二指肠癌,血管肉瘤发病率增加,和/或胃粘膜增生。在rasH2转基因小鼠中进行每天8mg/kg的剂量用药后(不低于人推荐日剂量[RDD]AUC的0.7倍)未观察到增生性改变。转基因小鼠rasH2中使用舒尼替尼1和6个月治疗后所观察到的致癌作用与人体的关系尚不清楚。类似地,在一项为期2年的大鼠致癌研究中,以28天为周期给药,随后是7天的停药期,依此重复,结果在剂量低至1mg/kg/日(大约为患者接受推荐日剂量50 mg/日时AUC的0.9倍)时发现十二指肠癌。3mg/kg/日(大约为患者接受推荐日剂量50 mg/日时AUC的7.8倍)的高剂量时,发现十二指肠肿瘤发病率增加,并伴有胃粘膜细胞增生以及嗜铬细胞瘤和肾上腺增生发病率增加。对舒尼替尼进行了系列的体外遗传毒性试验(细菌突变[艾姆斯氏试验]、人淋巴细胞染色体畸变)和一项大鼠体内骨髓微核试验,舒尼替尼未引起遗传损害。
药代动力学
尚缺乏中国人群的药代动力学研究数据,以下均为来自国外的人体药代动力学研究数据。
已在135例健康志愿者和266例实体瘤受试者中评价了舒尼替尼和苹果酸舒尼替尼的药代动力学。
吸收、分布、代谢和排泄
一般在口服给药后6~12小时(Tmax)舒尼替尼达到最大血浆浓度(Cmax)。进食对舒尼替尼生物利用度无影响。与食物同服或不同服均可。
体外实验表明舒尼替尼及其主要活性代谢物的人血浆蛋白结合率分别为95%和90%,在100~4000 ng/ml 范围内无浓度依赖。舒尼替尼的表观分布容积 (Vd/F) 为 2230L。在25~100mg的剂量范围内, 血浆药时曲线下面积(AUC)和最大血浆浓度(Cmax)随剂量成比例增加。
舒尼替尼主要由细胞色素P450 CYP3A4代谢,产生的主要活性代谢物被CYP3A4进一步代谢。其主要活性代谢物占总暴露量的23~37%。主要通过粪便排泄。在一项[C]标记的舒尼替尼质量平衡的人体试验中,剂量的61%是通过粪便排出,而肾脏排泄的药物和代谢物约占剂量的16%。舒尼替尼和主要活性代谢物在血浆、尿和粪便中发现的主要药物相关成分,分别代表了合并标本中的91.5 %、86.4 %和73.8%的放射活性。尿和粪便中能检测到次要代谢物,但在血浆中一般未能发现。总口服清除率(CL/F)为34~62升/小时,受试者间的变异系数为40%。
健康志愿者口服单剂量舒尼替尼后,舒尼替尼和主要活性代谢物的终末半衰期分别为40~60小时和80~110小时。每日重复给药后,舒尼替尼蓄积3~4倍,而其主要代谢物蓄积7~10倍,在10~14天内舒尼替尼和主要活性代谢物达稳态浓度。第14天血浆舒尼替尼和主要活性代谢物的总浓度为62.9~101 ng/ml。每日重复给药或按治疗方案重复周期给药,未发现舒尼替尼和主要活性代谢物的药代动力学有明显的变化。
受试的健康志愿者和实体瘤受试者的药代动力学相似,包括胃肠间质瘤(GIST)和晚期/转移性肾细胞癌(RCC)受试者。
特殊群体
群体药代动力学分析的人口学数据表明年龄、体重、肌酐清除率、人种、性别或ECOG体力状态评分对舒尼替尼或其活性代谢物的药代动力学没有临床相关性影响。
未进行舒尼替尼在儿童患者中的药代动力学评价。
肝功能不全
Child-Pugh A级或Child-Pugh B级肝功能损害的患者接受舒尼替尼治疗无需调整初始剂量。舒尼替尼及其主要代谢产物主要由肝脏代谢。与肝功能正常的受试者相比,单剂舒尼替尼在轻度 (Child-Pugh A级) 或中度(Child-Pugh B级)肝功能损害的受试者中系统暴露量是相似的。未在重度(Child-Pugh C级)肝功能损害患者进行研究。在癌症患者中进行的临床研究排除了ALT或AST >2.5倍ULN,或因肝转移ALT或AST >5.0倍ULN的患者。
肾功能不全
与肾功能正常(CLcr>80 ml/分钟)的受试者相比,单剂舒尼替尼在重度肾功能损害(CLcr<30 ml/分钟)的受试者中系统暴露量是相似的。
轻度、中度及重度肾功能损害的患者接受舒尼替尼治疗无需调整初始剂量。后续剂量调整应基于患者安全性及耐受性见【剂量调整】。血液透析的末期肾病患者(ESRD)无需调整初始剂量。舒尼替尼在血液透析的末期肾病患者中暴露量比肾功能正常的患者低47%。因此,后续剂量可能需根据患者的安全性和耐受性逐步比初始剂量增加一倍。
|