阿法替尼(Afatinib)药物介绍
阿法替尼，商品名称:Gilotrif， 英文名称:afatinib， 阿法替尼的原理是通过不可逆阻断 ErbB 家族受体发挥作用。与其他靶向治疗不同（如厄洛替尼，是可逆的且专以 EGFR (ErbB1) 为靶点），阿法替尼对整个 ErbB 受体家族进行持续、选择性的阻滞。
主要作为晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的一线治疗, HER2阳性的晚期乳腺癌患者的治疗以及晚期肺鳞癌的二线治疗。
在LUX-Lung 7对比试验中，阿法替尼对于先前未接受过任何治疗的 EGFR 突变阳性 NSCLC 初治患者来说效果更好。Park 表示：“相较于吉非替尼，一线阿法替尼治疗可以将肺癌恶化的风险显著降低27%。 有趣的是，无进展生存期间的改善情况随着时间的推移变得更加明显，18个月（27%对15%，p＝0.018）和24个月（18%对8%，p＝0.018）时患者健在且病情未恶化的比例明显更高，表明使用这种不可逆的 ErbB 家族阻滞剂阿法替尼会带来更大的长期效益。”
另据Lancet Oncology报道，在治疗非小细胞肺癌（NSCLC）患者方面，阿法替尼联用紫杉醇比单药紫杉醇有更久的无进展生存（PFS）时间和更高的总缓解率。
阿法替尼的Ⅱ期研究显示，阿法替尼治疗经曲妥珠单抗治疗失败后的HER-2+乳腺癌患者具有初步活性。但就目前的试验结果，阿法替尼对乳腺癌脑转移效果不佳。
LUX-Lung 8 试验数据表明，与特罗凯®（厄洛替尼）相比，阿法替尼可明显延缓肺鳞状细胞癌（SCC）患者的疾病进展（主要终点）并延长总生存期（关键的次要终点）1。 研究发现，与厄洛替尼相比，阿法替尼可改善患者的生存结局，且不受肿瘤EGFR突变状态影响，表明阿法替尼是一种广泛适用的肺鳞状细胞癌治疗选择。同时LUX-Lung 8试验还表明，与厄洛替尼治疗相比，阿法替尼治疗不仅可改善患者的生存结局，还会改善患者的生存质量。
勃林格殷格翰公司近期宣布两项关于其肺癌药物Giotrif（阿法替尼*）的新进展：首先，美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）根据LUX-Lung 8试验获得利好的无进展生存期和总生存期数据，已接受阿法替尼用于治疗经一线化疗后疾病进展的晚期肺鳞状细胞癌患者的注册申请，同时，阿法替尼还通过了FDA的孤儿药认定-拟用于治疗罕见病的产品特有地位。
Afatinib成功治疗EGFR基因L858R和ERBB2基因细胞外区域S310F突变转移性肺腺癌Li-Fraumeni综合症患者的病历 ：（出处：Jia Y, et al.Cancer Biology & Therapy15:8, 970–974; August 2014）
患者，46岁的女士，无吸烟史，2010年9月被诊断为伴有反复发生的、转移性的肺腺癌Li-Fraumeni综合征。2005年，患者结核菌素实验（PPD test）阳性，遂进行一个疗程的异烟肼治疗。胸部X线发现右侧中肺一个小的病灶，随访两年发现病灶有间歇性生长。PET/CT发现三个PDG病灶。一个2.7x2.2 cm有空洞的右中肺叶结节确诊为癌症，另两个为左乳腺癌和左臀肌病灶。
2007年11月行右肺中叶切除及周围淋巴结清扫，发现TTF1阳性，T1aN0M0肿瘤分级，1.6cm肺部肿瘤，病理诊断为中等分化的腺鳞癌。术后未进行其他治疗。2008年1月，行左乳腺癌肿块手术切除及前位淋巴结清扫，病理分级为：T1cN0M0 ER+/PR+/ERBB2+浸润性导管性乳腺癌。术后进行四个疗程的Cyclophosphamide/deocetaxel治疗，并继续用tamoxifen辅助治疗和一年的trastuzumab治疗。左臀肌病灶活检显示Schwannoma瘤，并于2010年2月切除。
患者有明显的早发性癌症家族史：她的姐姐和姑姑在四十多岁时患乳腺癌；堂兄妹在年轻时有脑瘤；母亲患白血病。据此，患者和她的两个孩子进行了遗传学检查，发现胚系细胞有TP53（P53抑癌基因）突变，乳腺癌相关基因BRCA1和BRCA2正常。
2010年9月，随访发现胸腔积液和胸膜结节。胸水细胞学检查显示为肺腺癌，EGFR和KRAS基因的直接DNA测序，以及ALK基因断点荧光原位杂交（FISH）均为阴性。患者最早的外科手术标本没有进行基因突变检测。随后患者行carboplatin和pemetrexed六个疗程的联合化疗，症状接近完全缓解，并用pemetrexed维持治疗近八个月。
2011年11月，参加新药临床试验，患者接受4个疗程的docetaxel单独或联合PI3激酶抑制剂的治疗。但随后因病情恶化，出现更多的胸膜结节，改用gemcitabine化疗。之后病情稳定了6个月，直到2012年12月，出现更多的胸膜结节，肺实质、肺门、琐骨下也出现多个结节。同时有进行性乏力、呼吸困难和胸部不适等症状。
基因检测及治疗方案：
在缺乏有效的标准化疗方案的情况下，患者的肿瘤样本用新一代基因组测序技术在Foundation Medicine公司进行了广泛的基因组分析（genomic profiling）。这一技术杂交了由182个癌症相关基因编码的3320个外显子和14个癌症基因重组的37个内含子。样本DNA大于50 ng ,测序平均深度为120105。右肺中叶样本进一部证实有胚系TP53基因突变，同时也发现有EGFR基因的G245S和L858R突变，以及ERBB2基因细胞外区域S310F突变。2013年1月，患者被纳入一项临床试验，使用针对EGFR和ERBB2两个基因同时突变的特异性药物afatinib进行治疗。
疗效：
在每天口服40mg afatinib两周后，她的右侧胸痛和呼吸困难明显改善，所有的症状在两月后完全缓解。PET/CT显示肿块完全消失。患者能很好的耐受afatinib，药物副作用只有很容易控制的皮疹和腹泻。12个月后复查，临床症状和影像检查均显示完全缓解状态。
结论：目前为止，这是第一例伴有进展性转移性的肺腺癌Li-Fraumeni综合征（Li-Fraumeni syndrome）的患者同时有EGFR L858R，ERBB2 S310F，TP53胚系三种突变，并对afatinib有完全的临床反应和长时间的症状缓解。而且这种缓解是在对多种化疗药物治疗无效后出现的。这个病例提示，对难治性晚期肺腺癌进行基因突变的检测，并结合靶向治疗，是治疗的关键。
