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乳腺癌

抗癌药品百科

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奥拉帕利

奥拉帕利

适应症:BRCA阳性、HER-2阴性的转移性乳腺癌（2018年1月12日，FDA批准奥拉帕尼用于治疗携带BRCA胚系突变的HER2阴性转移性乳腺癌，以及HR阳性的已经进行过内分泌治疗或不适合内分泌治疗的患者。）...

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奥拉帕利药物介绍

乳腺癌，是全球女性中最常见的癌症，也是全球范围内发病率最高的癌症。1


最新全球癌症数据显示，2020年全球约有230万人被诊断出患有乳腺癌，并且在约5%的乳腺癌患者中发现了BRCA1和BRCA2突变。1,2



70%的乳腺癌是在早期诊断出来的，携带胚系BRCA1/2突变（gBRCAm）的早期乳腺癌患者，复发风险很高。尽管接受手术、放疗和化疗等标准治疗，但某些gBRCAm/HER2-乳腺癌患者的复发风险仍然很高，因此急需其他的新疗法（如靶向治疗），以降低该患者群体的复发风险。


奥拉帕利是一款PARP抑制剂，靶向同源重组修复缺陷的癌症（合成致死机制），此前于2018年1月获FDA批准，用于治疗gBRCAm/HER2-的转移性乳腺癌患者（伴随诊断是 Myriad Genetics的BRACAnalysis CDx）。因此，研究人员为了研究奥拉帕利在gBRCAm/HER2-早期乳腺癌患者中的有效性和安全性，开启了全球多中心的III临床研究OlympiA，美国、英国、中国等23个国家共同参与。


近日，美国ASCO虚拟年会上公布了III期OlympiA的试验结果，让我们看到了奥拉帕利在携带gBRCAm/HER2-早期乳腺癌中的益处：相较于对照组，奥拉帕利将gBRCAm/HER2-早期乳腺癌患者浸润性肿瘤复发、继发性癌症或死亡风险降低了42%。三年后，85.9%的接受奥拉帕利治疗的患者仍然存活，并且没有发生浸润性乳腺癌和继发性癌症，而安慰剂组则为77.1%。3 这项研究结果对于早期乳腺癌的精准治疗具有里程碑式的意义！


同时，该试验的结果同步发表在《新英格兰医学杂志》上，显示：奥拉帕利的辅助治疗显著降低了gBRCAm/HER2-早期乳腺癌患者的复发风险。4



01  
OlympiA研究


OlympiA是一项III期、双盲、安慰剂对照、多中心试验，从23个国家的420个中心招募了1,836名已完成根治性局部治疗和新辅助或辅助化疗的gBRCAm/HER2-、高危早期乳腺癌患者，测试奥拉帕利与安慰剂作为辅助治疗的有效性和安全性。试验的主要终点是iDFS（无浸润性疾病生存期），关键的次要终点包括DDFS（远端无病生存期）和OS（总生存期）。


▲ OlympiA临床研究方案


中位随访2.5年后进行的第一次中期分析显示，奥拉帕利组相比安慰剂组，显著改善3年iDFS，绝对获益达到8.8%，两组3年iDFS为 85.9% vs. 77.1%，奥拉帕利降低患者浸润性肿瘤复发或死亡风险达到42%（HR 0.58）。



次要研究终点方面，奥拉帕利组发生远端肿瘤复发的患者比例显著更低，两组3年DDFS为 87.5% vs. 80.4%，绝对获益达到7.1%，远端复发或死亡相对风险下降43%（HR 0.57）。



同时，OS呈现获益趋势，两组3年OS比例为 92.0% vs. 88.3%，绝对获益达到3.7%，降低死亡风险32%（HR 0.68），不过，目前尚未达到统计学差异，有待更长时间的随访。


 

就安全性而言，奥拉帕利组报告的不良反应（AE）与先前报告的药物一致。在接受奥拉帕利治疗的患者中报告的任何级别的最常见 AE 包括恶心 (57%)、疲劳 (40%)、贫血 (23%)、呕吐 (23%) 和头痛 (20%)。此外，安慰剂组最常见的任何级别 AE 是疲劳 (27%)、恶心 (23%)、头痛 (17%)、腹泻 (14%) 和关节痛 (12%)。


02  
胚系基因检测指南讨论


OlympiA的研究结果表明：gBRCAm正在成为早期乳腺癌全身治疗选择的重要生物标志物。


如果FDA批准奥拉帕利用于gBRCAm早期乳腺癌患者的辅助治疗，很可能会引发对当前胚系基因检测指南的讨论和重新评估，即何时对患者进行这些突变检测，这不仅影响到PARP抑制剂的治疗，还会影响患者未来的患癌风险和干预措施。


【NCCN乳腺癌诊疗指南】目前的最新版NCCN乳腺癌诊疗指南（2021.V4），对于gBRCA1/2基因检测的推荐主要在晚期转移性乳腺癌患者中,即所有复发性或转移性乳腺癌患者都需要进行gBRCA1/2突变检测，以确定PARP抑制剂治疗的候选者。5 随着OlympiA研究结果的公布，gBRCA1/2突变检测应扩展到早期乳腺癌患者中。



【NCCN遗传性乳腺癌/卵巢癌/胰腺癌指南】目前的最新版NCCN遗传性乳腺癌/卵巢癌/胰腺癌指南（2021.V2）根据诊断的年龄和某些癌症的家族史，针对谁可以从基因检测中受益，制定了非常具体的指导原则。具体而言，NCCN建议对有乳腺癌病史的患者进行胚系基因检测，这些患者的血亲具有已知的癌症易感基因致病突变等因素；45岁以下诊断为乳腺癌；60岁以下诊断为TNBC；德系犹太人血统等。6（仅遗传咨询，而不是基于药物治疗的选择）



此前两项研究指出，如果乳腺癌患者仅根据NCCN指南的标准进行检测，则会漏检一半（50%）的胚系突变携带者。在少数族裔和服务不足的人群中，漏检的情况会更严重。7,8


所以，是否应向所有乳腺癌患者提供BRCA1和BRCA2的胚系突变基因检测？无论年龄、家族史或资格标准如何？


这是一个一直在讨论的话题，有人反对，有人同意。


【反对】比如有专家认为，在65岁以上没有家族史的乳腺癌患者中，gBRCA1/2的突变频率非常低，仅在1%左右，那么检测可能不会带来经济或治疗上的好处。或者选择对目标人群进行检测，如HER2-，淋巴结阳性等临床特征。


【同意】2019年2月10日，美国乳腺外科医生协会（ASBrS）发布了《关于遗传性乳腺癌综合征基因检测的共识指南》，建议对所有乳腺癌患者进行胚系基因检测，包括BRCA1/BRCA2和PALB2。9


inktype="2" style="margin: 0px 2px 0px 0px; padding: 0px 21px 0px 5px; color: rgb(0, 112, 192); outline: none;">正如去年《J Clin Oncol》所发表的梅奥诊所研究，建议扩大NCCN指南标准，为所有66岁以下乳腺癌女性提供胚系基因检测：所有≤65岁被诊断为乳腺癌的女性都应接受胚系基因检测，以鉴定有害突变，这些突变既增加了罹患继发性癌症的风险，又增加了亲属患癌的风险，这一改变将有助于识别98%具有BRCA1/2突变的女性乳腺癌患者，对于>65岁诊断为乳腺癌的女性，支持使用NCCN指南来决定谁应该接受胚系基因检测。10（点击查看）


随着最新OlympiA研究结果的公布，可能会让该领域的更多人有理由改变对gBRCA1/2进行广（普）泛（遍）检测的看法。这项研究也强调了在早期乳腺癌中识别gBRCA1/2突变的重要性，应在确诊时尽早进行gBRCA1/2基因检测，以指导后续手术及全程治疗方案的选择（筛选是否是奥拉帕利的获益人群），这很可能会成为临床的标准规范。


最后，就奥拉帕利用于早期gBRCA1/2m乳腺癌辅助治疗的伴随诊断，官方人员表示，他们会与做基因检测的公司合作进行伴随诊断产品的开发。在OlympiA试验中，研究人员在中国地区使用的是华大基因的BRCA检测产品确定gBRCA1/2突变状态，在除中国之外的其他所有试验地区，使用的是Myriad Genetics的BRACAnalysis CDx检测产品确定gBRCA1/2突变状态。



参考资料： 

1.World Health Organization. Estimated number of cases in 2020, worldwide, both sexes, all ages. 

2. Dorling L, Carvalho S, Allen J, et al. Breast cancer risk genes — association analysis in more than 113,000 women.N Engl J Med 2021;384:428-39.

3.Tutt A, Garber J, Kaufman B, et al. OlympiA: a phase III, multicenter, randomized, placebo-controlled trial of adjuvant olaparib after (neo)adjuvant chemotherapy in patients with germline BRCA1/2 mutations and high-risk HER2-negative early breast cancer. Presented at: 2021 ASCO Annual Meeting; June 4-8, 2021; Virtual. Abstract LBA1.

4.A.N.J. Tutt, et al., Adjuvant Olaparib for Patients with BRCA1- or BRCA2-Mutated Breast Cancer, The new England Journal of Medicine, June 3,2021.

5.NCCN breast cancer 2021.V4

6.NCCN Genetic/familial High-Risk Assessment：Breast，Ovarian，and Pancreatic 2021.V2

7.Beitsch PD, Whitworth PW, Hughes K, et al: Underdiagnosis of hereditary breast cancer: Are genetic testing guidelines a tool or an obstacle? J Clin oncol 37:453-460, 2019

8.Yang S, Axilbund JE, O’Leary E, et al: Underdiagnosis of hereditary breast and ovarian cancer in Medicare patients: Genetic testing criteria miss the mark. Ann Surg oncol 25:2925-2931, 2018

9.Manahan ER, Kuerer HM, Sebastian M, et al: Consensus guidelines on genetic’ testing for hereditary breast cancer from the American Society of Breast Surgeons. Ann Surg oncol 26:3025-3031, 2019

10.Yadav S, Hu C, Hart S N, et al. evaluation of Germline Genetic Testing Criteria in a Hospital-based Series of Women With Breast Cancer[J]. Journal of Clinical Oncology, 2020: JCO. 19.02190.

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