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招募中【结束】复创医药FCN-011临床试验,FCN-011胶囊在晚期实体瘤(I期)和NTRK融合阳性晚期实体瘤(II期)患者中的临床试验
试验药物： FCN-011胶囊
适应症：晚期实体瘤
NTRK
基因解读|带你了解
“钻石”靶点——NTRK
NTRK1于1982年被Mariano Barbacid团队在一次原癌基因的筛选实验中被发现，当时这项研究表明，TPM3-NTRK1融合蛋白具有很强的细胞转化能力从而促进肿瘤细胞的生长。1989年前后，研究人员陆续鉴定出TRK家族的三个成员TRKA、TRKB、TRKC。随后，TRK家族蛋白在不同的肿瘤中又被鉴定出多种多种融合形式。
肿瘤和基因是有密切关系的，NTRK是基因叫法，TRK是蛋白的叫法（NTRK基因编码的TRK蛋白）。
神经营养因子受体络氨酸激酶（NeuroTrophin Receptor Kinase，NTRK）家族包括 TRKA、TRKB 和 TRKC 三种蛋白，它们分别由 NTRK1、NTRK2 和 NTRK3 基因编码，这些蛋白通常在神经组织中表达 。
什么是NTRK基因融合
3个TRKs蛋白很少在神经组织外表达，但是3个基因融合导致的3个TRK受体结构激活被认为是泛癌种的致癌因素（致癌基因）。
总的来说，NTRK基因的融合促进了肿瘤的形成，NTRK基因融合将导致NTRK基因家族成员（NTRK1、NTRK2、NTRK3）与另一个不相关的基因融合在一起。TRK融合蛋白将处于持续活跃状态，引发永久性的信号级联反应，驱动TRK融合肿瘤的扩散和生长。
其中NTRK基因的3部分发生了包含催化酪氨酸激酶域、与相关基因5部分的内框融合，驱动基因表达，促进蛋白二聚体化等变化，这与ALK和ROS1基因融合的致癌原理类似。
TRK蛋白可与神经营养因子结合，进而诱导TRK受体二聚体化、磷酸化，并且
TRK家族蛋白是酪氨酸激酶，如果能抑制激酶活性，就能抑制癌症生长。TRK抑制剂的原理就是
NTRK融合概率
NTRK融合在多种肿瘤中都有发现，虽然在常见肿瘤肺癌、结直肠癌中的发病率低于5%，但该通路在各癌种致病中共享，并且其可以发生在身体的任何部位，多出现于成人和儿童实体瘤中，包括乳腺类似物分泌癌（MASC）、甲状腺癌、结肠癌、肺癌、胰 腺癌、及各种肉瘤等，这种基因融合可能影响超过60％的患有某些罕见癌症的成人和儿童患者。
NTRK检测方法
目前，有多种方法可用于检测NTRK基因融合，包括FISH、IHC、NGS和PCR检测。我们将各类检测技术做了表格让大家能够直观的了解各类检测技术的利弊。
NCCN指南更新参考的《N Engl J Med》对 NTRK 基因融合阳性患者（55例）的研究中（PMID：29466156），对NTRK基因融合的检测，使用的方法就是NGS（50例）和FISH（5例）。所检测的实验室都是经过 CLIA 认证的。
NTRK的融合虽与相关药物疗效有关，不容忽视的一点就是，此靶点的耐药机制已有研究，涉及到多个氨基酸位点的突变，这些突变的位点就只能用NGS方法来检测。
所以我们在检测NTRK融合的时候，还需要检测其耐药的位点，比如：TRKA出现G595R突变，TRKB出现 G639R 突变或者TRKC出现G623R突变等。针对其耐药位点的第二代TRK靶向药物LOXO-195已经出炉，专门来对抗耐药的新突变。所以有条件的患者还是要通过NGS来进行权威检测。
NTRK抑制剂
目前共有2个可作用于NTRK靶点的药物获批上市，其中Entrectinib和Larotrectinib属于第一代TRK抑制剂，选择性较好，特异性强，主要用于治疗携带NTRK基因融合的实体瘤。
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拉罗替尼拉罗替尼于2018年11月26日获FDA批准上市，用于治疗患有NTRK基因融合的局部晚期或转移性实体瘤的成人和儿童患者，是一种广谱抗癌靶向药，在多种肿瘤中有效性一致， 拉罗替尼为NTRK基因抑制剂， 在治疗效果方面，拉罗替尼针对17种实体瘤有效，有研究现实，拉罗替尼的客观缓解率75%，完全缓解率22%，部分缓解率为53%。
更值得一提的是，拉罗替尼还专门在儿童肿瘤种种做了临床试验，进一步被证实该药在部分儿童癌症患者达到了93%的治疗应答。 同时，拉罗替尼对于NTRK基因融合突变的脑部肿瘤无进展生存率36%，转移性脑部肿瘤无进展生存率60%。 -
恩曲替尼恩曲替尼于2019年6月19日在日本批准上市，于2019年8月15日获FDA批准上市，用于治疗神经营养酪氨酸受体激酶(NTRK)融合阳性的晚期复发性实体肿瘤成人和儿童患者;以及用于治疗携带ROS1基因突变的转移性非小细胞肺癌。 2021年10月28日，根据国家药品监督管理局药品审评中心(CDE)最新公示，Entrectinib胶囊上市申请被拟纳入优先审评审批。
罗氏Entrectinib胶囊(恩曲替尼)以“符合附条件批准的药品”拟纳入优先审评，拟定适应症：NTRK融合阳性局部晚期或转移性实体瘤。恩曲替尼是罗氏旗下的一款广谱抗癌药，为针对NTRK和ROS1基因融合的特异性酪氨酸激酶抑制剂，能通过抑制TRKA/B/C和ROS1激酶活性抑制肿瘤细胞增殖。
NTRK靶点相关临床研究
和所有的靶向药一样，总会出现的一个问题是耐药。因此目前有多款药物被研发用于治疗这类TRK基因突变的癌症患者。 目前国内针对NTRK抑制剂，拉罗替尼、恩曲替尼已经开展了针对所有实体瘤患者的临床实验招募。 另外国内的知名药企也相继展开了针对NTRK融合及ROS1融合的临床实验招募。
- FCN011
- 药品名称：FCN011 作用靶点：NTRK 研发公司：复创医药 药物介绍：第一代NTRK抑制剂。FCN011为我国自主研发的第一代创新型小分子化学药物，拟用于NTRK基因融合阳性的实体瘤治疗。 适应症：初治NTRK融合的成人实体瘤患者。
- TQB-3558
- 药品名称：TQB-3558 作用靶点：NTRK 研发公司：正大天晴 药物介绍：第一代NTRK抑制剂。 TQB-3558为我国自主研发的第一代创新型小分子化学药物，拟用于NTRK基因融合阳性的实体瘤治疗。 适应症：初治NTRK融合的成人实体瘤患者
- TL118
- 药品名称：TL118 作用靶点：NTRK突变 研发公司：苏州韬略 药物介绍：第一代NTRK抑制剂。 TL118胶囊是一款第一代国产“不限癌种”NTRK融合基因突变靶向药。目前国内已开展TL118治疗晚期NTRK融合实体肿瘤的临床试验。 适应症：初治NTRK融合的成人实体瘤患者
- ICP-723
- 药品名称：ICP-723 作用靶点：NTRK突变 研发公司：诺诚建华 药物介绍：第二代NTRK抑制剂。 ICP-723是一种国内研发的第二代泛酪氨酸受体激酶(泛TRK)小分子抑制剂，用于治疗不同肿瘤类型的神经营养性酪氨酸激酶(NTRK)阳性的肿瘤患者以及由于抗性TRK基因突变而对第一代酪氨酸激酶(TRK)抑制剂产生耐药性的患者。2021年8 月 31 日，获得美国食品药品监督管理局(FDA)的研究性新药批准在美国开始 I 期临床试验。 适应症：NTRK融合的成人实体瘤患者
- HG030
- 药品名称：HG030 作用靶点：NTRK/ROS1 研发公司：成都先导 药物介绍：第二代NTRK抑制剂。 HG030是一种结构新颖，高活性、高选择性的二代Trk口服小分子抑制剂，并同时对ROS1也有抑制活性。临床前研究数据显示HG030具有良好的成药属性，在多种携带Trk突变及ROS1的肿瘤模型中展示出优异的抗肿瘤活性2020年3月30日，根据中国国家药监局药品审评中心公示，小分子酪氨酸激酶抑制剂HG030已获得临床实验许可。目前已正式开展临床试验，招募患者中。 适应症：NTRK融合的成人实体瘤患者。
- VC004
- 作用靶点：NTRK 研发公司：威凯尔 药物介绍：第二代NTRK抑制剂。 VC004是我国自主研发的第二代TRK抑制剂，临床用于治疗NTRK基因融合突变的实体瘤。通过靶向结合原肌球蛋白受体激酶TrkA、TrkB和TrkC，阻断激酶活化下游PI3K、RAS/MAPK/ERK和PLC-gamma等通路的信号放大和传导，从而抑制肿瘤生长。 适应症：NTRK融合的成人实体瘤患者
- XZP-5955
- 作用靶点：NTRK/ROS1 研发公司：轩竹生物 药物介绍：第二代NTRK抑制剂。 XZP-5955片是国产第二代靶向TRK和ROS1的双重抑制剂。根据一项2020年AACR上公布的一项研究表明XZP-5955 对包括 TRKA G595R (IC50=2.2nM)TRKA G667C (IC50=1.0nM)TRKC G623R (IC50=4.7nM) 和 ROS1 G2032R 在内的多种TRK和ROS1耐药突变显示出高效能IC50 < 0.05 nM)它还有效地抑制表达致癌 NTRK 或 ROS1 融合及其抗性变体的大鼠BaF3细胞的增殖例如具有高效力的TRKA G595RTRKC G623RTRKA G667C 和ROS1 G2032R 适应症：NTRK融合的成人实体瘤患者
- TQB-3811
- 作用靶点：NTRK 研发公司：正大天晴 药物介绍：第二代NTRK抑制剂。 TQB-3811是正大天晴自主研发的第二代TRK抑制剂，临床用于治疗NTRK基因融合突变的实体瘤。 适应症：NTRK融合的成人实体瘤患者
- LPM4870108
- 作用靶点：NTRK 研发公司：绿叶制药 药物介绍：第二代NTRK抑制剂。 LPM4870108是高选择性第二代NTRK抑制剂，对野生型和获得耐药型突变均有效，拟用于治疗“NTRK基因融合及其耐药突变阳性的实体瘤患者”。预计可覆盖已上市的第一代同靶点产品的全部相关适应症，同时也涵盖第一代抑制剂先天耐药或用药后获得性耐药患者的治疗，即包括NTRK基因融合实体瘤患者的一线和二线治疗，适应症范围更加广泛。 适应症：NTRK融合的成人实体瘤患者
- BPI-28592
- 作用靶点：NTRK 研发公司：贝达药业 药物介绍：BPI-28592是一种新型强效、高选择性的原肌球蛋白受体激酶二代口服小分子抑制剂，可覆盖多种癌种，拟用于携带TRK基因变异的局部晚期或转移性实体瘤患者的治疗。 适应症：NTRK融合的成人实体瘤患者
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