来自佛罗里达州迈阿密大学医疗系统，西尔维斯特综合癌症中心的肿瘤学家 Gilberto Lopes 教授对这项研究做了详细报告。
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Gilberto Lopes
Lopes博士说：“该试验表明，与化疗相比，单独使用pembrolizumab可以提高生存率，但是，虽然Keytruda比化疗效果更好，但两者的结合可能是治疗肺癌的 首选。”
KEYNOTE-042是首个将总生存期作为主要终点的单药免疫治疗的随机3期研究，结果表明：对大多数常见类型肺癌患者来说，一线治疗使用派姆单抗比标准化疗疗效更显著。初次治疗使用派姆单抗比初次治疗采用标准化疗的总生存期（OS）延长了4-8个月。此外，接受派姆单抗治疗出现严重不良反应的比例要比化疗少（18% vs 41%）。
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全球超过1200名非小细胞肺癌患者参与了这个大型3期临床对照试验。
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作为一线治疗，免疫药物帕博利珠单抗（Pembrolizumab，商品名Keytruda，俗称K药）在目标人群中单药完胜目前的标准疗法化疗，显著延长了患者总生存期，提高了生活质量。
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符合条件的肺癌患者可能将不再需要先化疗，而选择直接使用免疫药物。
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免疫疗法成功需要健康的免疫系统，适用的患者应该尽早考虑，而不只是当作最后救命稻草。
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Keytruda不适合所有人，PD-L1检测对帮助判断是否适用Keytruda至关重要。
实验设计：1274名既往未接受过治疗的局部晚期或转移性NSCLC患者随机平均分配到化疗组（紫杉醇+卡铂，或培美曲塞+卡铂）和派姆单抗治疗组。所有患者中既有鳞癌也有非鳞癌，但不包含可以接受靶向治疗（EGFR，ALK抑制剂）的驱动基因阳性患者。
实验结果：
相比化疗，KEYTRUDA不仅响应率更高，副作用更小，而且成功延长了肺癌患者生存期。
中位总生存期：TPS≥50%，20.0个月对12.2个月；TPS≥20%，17.7个月对13.0个月；TPS≥1%，16.7个月对12.1个月。（图2）免疫治疗胜！
死亡风险：TPS≥50%，免疫治疗可降低31%的死亡风险；TPS≥20%，免疫治疗可降低23%的死亡风险；TPS≥1%，免疫治疗可降低19%的死亡风险。免疫治疗胜！
客观缓解率：在TPS≥1%的患者中，免疫治疗组的ORR为27.3%，化疗组为26.5%，免疫治疗胜！
中位持续缓解时间：化疗组为8.3个月，而免疫组长达20.2个月（图3），是化疗组的两倍以上！免疫治疗胜！
安全性：3-5级治疗相关的不良反应比例，即严重副作用比例，化疗组高达41.0%，而免疫治疗组只有17.8%。
最常见的免疫相关不良反应包括甲状腺功能减退（12.1%），肺炎（8.3%），甲状腺功能亢进（6.1%），严重皮肤反应（2.4%），甲状腺炎（1.6%），肝炎（1.4%），和大肠炎（1.1%）。免疫治疗胜！
1、Keytruda一线并适用于哪些肺癌患者？
最值得尝试的患者应该符合三个关键词：“非小细胞肺癌”，“无EGFR或ALK突变”，“PD-L1阳性”。
为什么限制“非小细胞肺癌”？
并不是说免疫疗法一定对其它肺癌无效，而是因为这次完成的临床试验只招募了非小细胞肺癌患者。事实上，有数据显示，免疫疗法至少对一部分化疗失败的“小细胞肺癌”是有效的。至于能否用于其它肺癌的一线治疗，还需要等待3期临床试验结果。
为什么要求“没有EGFR或者ALK突变”？
主要因为越来越多临床数据显示，携带常见EGFR或ALK基因突变的肺癌患者，对PD1类免疫药物的响应率非常低，效果远不如靶向药物。如果盲目联用靶向药和免疫药，不仅不增加疗效，还可能造成致命的毒副作用。虽然这其中的科学原理还不完全清楚，但目前科学界一致的看法是携带EGFR或ALK敏感突变的患者，应该优先使用靶向药物，而不是免疫药物。
为什么要求“肿瘤PD-L1阳性”？
这和Keytruda这样的PD1药物起效原理有关。
不同肿瘤会选择不同的机理来逃避免疫系统监控，其中有一类肿瘤是靠高表达PD-L1蛋白。高表达的PD-L1蛋白能结合免疫细胞上的PD1蛋白，产生抑制信号，阻止免疫细胞的活性。Keytruda这类PD1抑制剂，能拆散PD1和PD-L1的结合，破坏癌细胞和免疫细胞的“和谐关系”，从而激活免疫系统。
因此，如果发现肿瘤是PD-L1阳性，那它就可能依靠PD1/PD-L1这个系统来逃避免疫系统攻击，Keytruda起效概率大。相反，如果是PD-L1阴性，那癌细胞就可能是靠其它方式逃脱免疫系统监管的，这时使用PD1免疫药物可能无效。
临床数据确实显示，PD1免疫药物，包括Keytruda，对PD-L1阳性的肿瘤效果较好，但对PD-L1阴性肿瘤效果不佳，甚至不如化疗。
2、如何预测PD-1抑制剂的疗效？
PD-1抑制剂在未经选择的实体瘤患者中，无进展生存率只有10%-30%；如何将这部分幸运儿，尽可能地挑选出来，目前主要的办法有如下几个：
（1） PD-L1表达：用病理组织切片，做免疫组化，看肿瘤组织中PD-L1的表达。PD-L1表达越高，无进展生存率越高。PD-L1表达，在肺腺癌、恶性黑色瘤等肿瘤中，格外有用。PD-L1表达超过50%的晚期非小细胞肺癌，可以直接首选单独的PD-1抗体K药治疗，无进展生存率在40%上下。
（2） MSI检测：拿病理组织切片，或者抽血外周血，用基因检测法检测MSI（微卫星不稳定性）。MSI-H的消化道肿瘤，无进展生存率可以达到50%左右。MSI检测特别适合消化道肿瘤、子宫内膜癌等患者。
（3） 肿瘤基因突变负荷（TMB）检测：拿病理组织切片，或者抽血外周血，用基因检测法，测定TMB。一般认为，TMB大于20个突变/Mb，就是TMB高。TMB高的患者，接受PD-1抑制剂治疗的无进展生存率高、生存期长。TMB检测适合于如下肿瘤类型：皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌、皮肤恶性黑色素瘤、皮肤Merkel细胞癌、原发不明的恶性黑色素瘤、头颈恶性黑色素瘤、肺大细胞癌、原发不明的鳞状细胞癌、肺大细胞神经内分泌癌、肺肉瘤样癌、胃腺癌（肠型）、子宫内膜癌（内膜型）、弥漫大B细胞淋巴瘤、非小细胞肺癌、子宫内膜癌、膀胱癌、原发不明的尿路上皮癌、软组织血管肉瘤、肺腺癌、肺腺鳞癌、皮肤附件癌、膀胱移行细胞癌、B细胞淋巴结淋巴瘤、肺鳞癌、原发不明肿瘤、头颈部鳞癌；小细胞肺癌、鼻咽癌和鼻窦癌、卵巢内膜样癌、原发不明小细胞癌、少突胶质瘤、小肠腺癌、软组织外周神经鞘瘤、未分化软组织肉瘤、子宫透明细胞内膜癌、前列腺未分化癌、唾液腺粘液上皮癌、原发不明腺癌、输尿管尿路上皮癌、宫颈鳞癌、阴经鳞癌、唾液腺癌、肾尿路上皮癌、原发不明的神经内分泌肿瘤、十二指肠腺癌。
关于TMB检测，强烈建议大家复习：预测PD1疗效的“终极大杀器”：TMB检测，一文详解。
（4） 肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）检测：通过免疫组化染色（CD3、CD4、CD8等），可以看出肿瘤组织中是否有较多的淋巴细胞浸润。浸润的淋巴细胞越多，PD-1抑制剂的无进展生存率越高。
3、PD-1抑制剂有哪些常见的副作用，如何处理？
常见的流感样症状：对症处理即可，比如退烧、止痛、多休息等。
皮疹：可以用一点尿素软膏、氢化可的松软膏。
甲状腺问题：可以请内分泌科医生咨询。甲亢可以服用抗甲状腺药物，甲减可以补充优甲乐。
免疫性炎症，如肺炎、肝炎、肠炎等：需要酌情加上口服或静脉的糖皮质激素，如地塞米松、泼尼松、甲强龙等，对于病情较重的，还需要加上环磷酰胺、霉纷酸脂等免疫抑制剂。
发生细胞因子风暴的患者：需要及时使用IL-6抗体，托珠单抗。
4、PD-1抑制剂即将在国内上市，价格如何？
据统计，从2014年7月到现在，PD-1抑制剂药物已经在包括日本、美国、欧美、澳大利亚和中国香港在内的全球60多个地区上市，全球无数的瘤患者已经受益于这种抗癌新药。预计，国内最快将在2018年中下旬上市。而费用无疑是患者最关心的问题之一。
以一个50kg、标准体重的病友为例，K药的用量是100mg，3周一次，每月的花费大约在3-4万元；O药的用药是150mg，2周一次，每月的花费大约在4-6万左右。
国产信达制药提交的第一款国产PD-1抑制剂，价格或许每年10万元。加上百时美以及这次默沙东的PD-1抑制剂，2018年可能会有三款PD-1抑制剂在国内上市，价格将大幅度下降。希望造福更多的肿瘤患者。在国内上市后，全球肿瘤医生网医学部将为大家第一时间报道。
5、癌症患者如何获得PD-1？
由于还未在国内上市，因此，目前获得PD-1抑制剂， 的方式是参加免费的临床试验。
Pembrolizumab在国内登记开展的临床试验：
更多的临床试验可登录全球肿瘤医生网查看。
其次，就是通过跨境医疗，前往香港、澳门、日本、韩国、欧美等地购买PD-1抑制剂，目前国内部分医院的部分医生，可以给患者注射PD-1抑制剂，并协助处理相关的副作用。详情可咨询全球肿瘤医生网医学部。
6、如果PD-1抑制剂起效，到底应该用多久？
目前国内外，标准的方案是：手术或同步放化疗后，巩固性、辅助性使用的病友，PD-1抑制剂建议用满1年；而晚期的、全身转移的病友，建议用满2年。然而，越来越多的证据支持，使用PD-1抑制剂满6个月，且肿瘤缩小达到完全缓解、部分缓解（肿瘤缩小超过30%以上）的病友，可以再巩固2-3次后，酌情停药或调整剂量和间隔。
7、PD-1耐药后，癌症患者应该怎么办？
PD-1抑制剂有效的病人，一般疗效持久；但是，目前已经观察到30%左右的患者，出现了疾病的耐药。克服耐药的关键，主要是两点：
首选，如果可能，可以通过对新增的或者不断增大的耐药部位，进行穿刺活检和深入的免疫分析，找到耐药的原因，根据原因治疗。比如，有的病人是由于TIM-3、LAG-3或IDO代偿性高表达；那么选择，PD-1抑制剂联合TIM-3抑制剂、LAG-3抗体、IDO抑制剂，就是最好的治疗方案。
其次，对于不能明确耐药原因的病友，可以结合具体病情，选择 的联合搭档，逆转耐药，延长生存期；或者，更换为放化疗、介入、射频、粒子植入等传统治疗。
8、使用PD-1抑制剂，有哪些注意事项？
首先，如下病人不适合、不建议尝试PD-1抑制剂：病情进入终末期、卧床不起的病人；有急性细菌感染，尚未控制的病人；做过肝移植、肾移植的病人；有系统性红斑狼疮、白塞病、干燥综合征、血管炎等自身免疫病，尚未控制的病人；携带MDM2扩增、EGFR突变、JAK突变等病人等（有些患者可以首选靶向治疗）。
其次，使用PD-1抑制剂前，一般建议完善如下检查，基本正常，然后再使用：血常规、肝肾功、电解质、凝血、甲状腺功能，心电图、腹部B超、胸部X线。
最后，也是最重要的一点：越来越多的证据支持，PD-1抑制剂这类免疫治疗，应该在患者一般情况比较好，肿瘤负荷比较小的时候，尽早用。
祝各位癌友都能找到 治疗方案，早日康复！
