美国范德比尔特大学医学中心 Jeffrey Sosman
Jeffrey Sosman 教授
Jeffrey Sosman 教授主管范德比尔特大学肿瘤中心黑色素瘤项目，是细胞增殖和信号转导项目的协 作 主 管（Co-Leader）。 多 年 来一 直 活 跃 在 黑 色 素 瘤 治疗领域，参与过多项有关黑色素瘤免疫治疗、抗血 管生成治疗和靶向治疗的研究。Sosman 教授不仅是 一位优秀的研究者，更是一位杰出的医师，是少有的 能将领域内科学新进展转化为潜在影响患者治疗手 段的学者。近期，他更多地致力于黑色素瘤基于已 知靶点（BRAFV600E 、NRAS 及 CKIT 突变）的个体化治 疗，对黑色素瘤遗传学改变和治疗免疫间的相关性 很有兴趣。
PD-1 与恶性肿瘤
程序性死亡受体 1（PD-1）是 T 细胞调节受体 CD28 家族中传导抑制信号的共刺激分子，介导免疫反应的负 性调节信号，在肿瘤发生、病毒感染以及自身免疫病中 都发挥了特异性的调节作用。PD-1 广泛表达于活化 T 细胞、记忆性 T 细胞和调节性 T 细胞，其结合配体 PD-L1 或 L2 后可下调 T 细胞活性。肿瘤中 PD-L1 的表达与不 良预后有关（肿瘤自我防护的潜在机制）。
PD-1 表达于肿瘤浸润淋巴细胞（TIL），与细胞因子 生成减少和相关效应降低有关。研究发现，Ⅳ期黑色素 瘤患者外周 CD8+/CD4+ T 细胞中 PD-1 的表达显著高于 健康对照组，随着疾病的进展，CD8+ TIL 中 PD-1 的表达 增高。近期，Taube 等的研究提示，肿瘤中 PD-L1 的表达 可能与免疫攻击的适应有关，可能对治疗性的 PD-1 抑制有效。与阻断 CTLA4/B7 通路（同为 T 细胞协同刺激通路）相比，阻断 PD-1/PD-L1 通路的抗肿瘤特异性更强。
抗 PD-1 治疗药物
BMS-936558
2010 年 ，Brahmer 等 报 告 了 一 种 实 验 性 药 物 BMS-936558，该药物是可阻断 PD-1 的完全人源化单克 隆抗体，前期研究已证实在难治性实体肿瘤患者中，该 药 耐 受 性 良 好 ，且 显 示 出 一 定 的 临 床 疗 效 。 有 关 BMS-936558 的Ⅰ期研究已于 2011 年 11 月结束，患者的 评估仍在进行中，直至今年 7 月，在 304 例实体瘤患者中 评估了其安全性，在 107 例黑色素瘤患者中，大约 25%的 患者既往接受了≥3 种治疗，21%的患者（22 例）发生 3~4 级药物相关不良事件（AE）中，最常见的是淋巴细胞减少（3 例）、疲乏（2 例）、腹泻（2 例）、腹痛（2 例）及脂肪酶增高（2 例）。在所有患者中，均未观察到药物剂量与 AE 发生频率存在明显相关性。3 例患者（2 例非小细胞肺癌，1例结直肠癌）因肺炎死亡。
在对 106 例黑色素瘤患者有效性的评估中，客观缓 解率（ORR）为 33%（31 例），其中 29 例治疗时间已超过 1 年。 阻断 PD-1 通路可能是黑色素瘤患者新的免疫治疗方法。
未来，我们应更加明确体内 PD-1 信 号 通 路 作 用 的 机 制 ；证 实 PD-L1 是 否 可 作为生物标志物，筛选有效的患者；尽快 获 得 药 物 的 批 准 ；探 索 抗 PD-1 与 ipilimumab 联 合 治 疗 在 黑 色 素 瘤 中 的 应 用 ，或 与 其 他 靶 向 治 疗（如 vemurafenib、 伊马替尼等）的联合。
MK-3475
MK-3475 也称为 SCH 900475，是一种高选择性人源 化 抗 PD-1 抗 体 ，可 直 接 阻 断 PD-1 和 其 配 体 的 结 合 。 MK-3475 在晚期黑色素瘤中的 Ib 期研究显示，在 62 例 评估患者中，26 例患者有效，未经 ipilimumab（IPI）治疗（45 例）和 经 IPI 治 疗（17 例）组 有 效 率 分 别 为 42% 和41%，中位治疗耐药时间（至少疾病稳定）＞7.1 个月。最 常 见 的 药 物 AE 为 疲 乏（22%）、皮 疹（17%）和 腹 泻（14%），多为 1~2 级。3~4 级 AE 发生率为 10%，3 例出现 药物相关的 1~2 级肺炎，应注意 3~4 级甲状腺功能降低（1 例）和甲亢（1 例）的发生。
MPDL3280A
MPDL3280A 是 靶 向 PD-L1 的 抗 体 ，可 抑 制 其 与PD-1 的结合，通过置换 MPDL3280A 第 298 位氨基酸，导致其非糖基化的重链形成，从而消除 Fc 段的生物学功能，这可能会降低毒性反应的发生和严重程度。另外， MPDL3280A 还可以阻断 PD-L1 与 B7.1 的结合，这是 T 细 胞活化的另外一种抑制性信号。
CT-011
CT-011 是 人 源 化 IgG-1 κ 重 组 单 克 隆 抗 体 ，可 与 PD-1 结合，前期研究证实其可加强效应性 T 淋巴细胞和 自然杀伤（NK）细胞的抗肿瘤活性，正在研发其用于实体 肿瘤和血液恶性肿瘤的治疗。
未来研究方向
未来，我们应更加明确体内 PD-1 信号通路作用的 机制；证实 PD-L1 是否可作为生物标志物，筛选有效的 患者；尽快获得药物的批准，目前正在开展抗 PD-1 治疗 和化疗在非小细胞肺癌（NSCLC）二线或三线治疗中的 疗效比较、肾细胞癌抗血管生成药物治疗失败后抗 PD-1 治疗与依维莫司的疗效比较、黑色素瘤 ipilimumab 治疗 失 败 后 抗 PD-1 治 疗 与 化 疗 的 疗 效 比 较 ；还 应 探 索 抗 PD-1 与 ipilimumab 联合治疗在黑色素瘤中的应用，或与 其他靶向治疗（如 vemurafenib、伊马替尼等）的联合。
