今天医学圈儿会被这条新闻刷屏：FDA开启抗癌治疗新纪元——批准第一个基因疗法Kymriah上市！这是一项历史性的行动，使美国第一种基因治疗方法得以实现，为治疗癌症和其他严重和危及生命的疾病提供了新的途径！
诺华公司首席执行官约瑟夫·希门尼斯（Joseph Jimenez）表示：“五年前，我们开始与宾夕法尼亚大学合作，研究免疫细胞治疗癌症患者，我们非常自豪能成为癌症治疗历史时刻的一部分，并非常感谢我们的研究人员，合作者以及参与Kymriah临床计划的患者和家属。“作为对迫切需要新选择的儿童和年轻人的突破性免疫细胞治疗，Kymriah真正成为改善患者的结局和治疗癌症的方式。”
2012年，诺华公司和宾夕法尼亚大学（Penn）进行了全球合作，进一步研究，开发和商业化CAR-T细胞疗法，包括Kymriah，用于癌症的研究治疗。
费城儿童医院（CHOP）是首家调查Kymriah治疗领先单次试验的儿科患者的机构。
出色的临床数据
此次获得FDA批准是基于关键的开放标签，多中心，单臂II期ELIANA试验的结果，该试验是第一个全球儿童CAR-T细胞治疗登记试验，患者来自美国，欧盟，加拿大，澳大利亚和日本的25个中心。结果显示，63名罹患难治性或复发性B细胞前体ALL的儿童和青年在治疗的3个月内，CAR-T疗法带来的总体缓解率达到了83%。
关于ALL
ALL是淋巴细胞的一种癌症，一种参与身体免疫系统的白细胞。在ALL患者中，异常细胞在骨髓中聚集，阻止产生红细胞（携带氧气），其他类型的白细胞和血小板（凝血所需的部分血液）。因此，ALL患者可能出现贫血，更易发生感染和瘀伤或流血。
ALL占15岁以下儿童约25％的癌症诊断，是美国最常见的儿童癌症，尽管儿科/年轻成人B细胞ALL的结局总体改善，但复发或治疗难治的患者的有效治疗方案有限，预后差。患者经常进行多种治疗，包括化疗，放射治疗，靶向治疗或干细胞移植，但患者的五年生存率不到10％。迫切需要新的治疗方案。
关于Kymriah
美国FDA已经批准其CAR-T疗法Tisagenlecleucel（曾用名CTL019）上市。
商品名称： KYMRIAH
制造商： Novartis Pharmaceuticals Corporatio
适应症：用于治疗B细胞前体急性淋巴性白血病（ALL），且病情难治，或出现两次及以上复发的25岁以下患者。
Kymriah是一种创新的免疫细胞疗法，是一次性治疗。Kymriah在其嵌合抗原受体中使用4-1BB共刺激结构域来增强细胞的扩增和持久性。
制备流程：
Kymriah将在新泽西州Novartis Morris Plain使用每个患者使用自己的细胞制备。治疗需要先从个体患者的体内提取出T细胞，并在生产中心进行遗传改造。在那里，这些T细胞会被引入全新的嵌合抗原受体（CAR），使T细胞有能力直接靶向并杀伤带有CD19抗原的白血病细胞。当这些T细胞改造完成后，就会被输注回患者体内，进行治疗。
Kymriah除了T细胞以外，可能存在部分其他单核细胞，如NK细胞、B细胞等。Kymriah制剂处方如下：
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成分 |
体积比例 |
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Plasma-Lyte A |
31.25% |
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5%葡萄糖/0.45%氯化钠 |
31.25% |
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葡聚糖40（LMD）/5%葡萄糖 |
10% |
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25%人血白蛋白 |
20% |
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DMSO |
7.5%
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Kymriah用药剂量：
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50kg以下，0.2-5*106 个CAR阳性T细胞/kg体重，静脉注射；
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50kg以上，0.1-2.5*108个CAR阳性T细胞/kg体重，静脉注射。
疗程包括首先进行淋巴细胞清除化疗：氟达拉滨（30mg/m2，静脉注射，每天一次，连续4天）联合环磷酰胺（500mg/m2，静脉注射，开始注射氟达拉滨时每天一次，连续2天）。淋巴细胞清除化疗完成后的2-14天内，静脉注射Kymriah。
Kymriah给药：给药前准备：
Kymriah解冻后可在室温（20-25℃）保存30分钟，因此需在患者治疗准备全部完成后确定解冻时间。
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给药前准备好托丽珠单抗及必要急救设备；
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给药前30-60分钟先给患者术前用药对乙酰氨基酚和苯海拉明或者其他H1抗组胺药物；
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由于Kymriah是自体T细胞疗法，包装袋是病人专用的。给药前应确认袋子上患者信息；
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注射前要检查包装袋是否有破损，如有破损，不要给药。拨打诺华电话1-844-4KYMRIAH；
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如包装袋有泄露，应转移到其他无菌袋中，避免污染；
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37℃水浴或者干法解冻，知道无可见冰。切勿在37℃保存，一旦放置在室温条件（20-25℃），应在30分钟内给药；
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肉眼观察解冻后有无细胞团，小的细胞团在手动轻摇后可消失，如果细胞团不消失，请勿给药。拨打诺华电话1-844-4KYMRIAH。
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再次确认包装袋上患者信息；
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10-20ml/min的速度静脉注射，患者年龄小可适当降低。包装袋体积在10-50ml
-生理盐水冲洗注射用管路；
-注射包装袋内全部液体；
-10-30ml生理盐水冲洗包装袋，确保尽可能多的细胞注射到患者体内。
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CRS严重程度 |
应对措施 |
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前驱症状： Low-grade的发热、疲劳、厌食
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观察，避免感染，如中性粒细胞减少给予抗生素，对症治疗 |
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明显的CRS： 高热、缺氧、轻微低血压
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退烧药、给氧、静脉输液和/或低剂量升压药物（如有必要） |
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危及生命的CRS： 使用升压药物血液动力学仍不稳定； 不断恶化的呼吸困难， 快速的临床恶化进展。 |
高剂量或多次升压药物、给氧、机械通气及其他必要措施。
给药托利珠单抗： 30kg以下，12mg/kg，超过一小时时间内静脉注射给药； 30kg以上，8mg/kg，超过一小时时间内静脉注射给药（最大剂量800mg） |
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难治性CRS： 使用前述方法12-18小时内无改善或恶化 |
高剂量或多次升压药物、给氧、机械通气及其他必要措施。
2mg/kg甲泼尼龙起始剂量，随后2mg/kg每天给药，直到不再需要升压药物，迅速减量。
如果24小时内激素无响应，重复给药托利珠单抗： 30kg以下，12mg/kg，超过一小时时间内静脉注射给药； 30kg以上，8mg/kg，超过一小时时间内静脉注射给药（最大剂量800mg）。 如果第二次托利珠单抗24小时内不响应，考虑第三次给药托利珠单抗或寻求其他应对CRS的治疗措施。 |
▲2012年首个接受CAR-T治疗的儿童患者Emily，至今没有复发（图片来源：Washington Post）
▲首批接受CAR-T治疗的成人患者Bill，至今没有复发（图片来源：Time）
▲2年前接受CAR-T治疗的Layla（左），至今没有复发（图片来源：The Independent）
▲2年前接受CAR-T治疗的Kaitlyn，至今没有复发（图片来源：Time）
1、如何获得此基因疗法，什么医疗机构提供？
目前，仅有五家参与该基因治疗临床试验机构（癌症中心）提供此治疗方案。尚未在所有肿瘤治疗中心开展。预计年底前，诺华将在美国协助开设35家癌症治疗中心提供此疗法。
2、治疗费用是多少？
这是最尴尬的地方。已公布的治疗费用市场价是47.5万美元，约合320万元人民币！(相当于北京五环外100平米单元房价)。就是那句话，治疗越精准，费用也越天价！对于普通患者只好望药兴叹，但也不用灰心，目前，除了CAR-T，仍有许多FDA已批准的抗癌新疗法可以帮助癌症患者延长生存期，提高生活质量，详情可登录或登录全球肿瘤医生网咨询。
3、开创先例：若治疗有效收钱，无效免费
诺华制药希望与美国联邦医保机构就治疗费用探讨一种创新方案。采用该治疗方法一个月内，若患者癌症毫无改善，将免费用。这将开创先例：治疗收费依据治疗效果而确定。
4、该血液病属于罕见癌症
根据临床试验验证该基因治疗方法对25岁以下患者，包括儿童、青少年等患有B细胞急性淋巴细胞白血病有效。预测美国每年仅有600位患者适用于此种疗法，此疾病仍属罕见癌症之一。
5、明确疗效与致命不良反应同在
两年前，人们认为此类基因治疗方法仍属科幻。今天已经成为开启抗癌新纪元的“金钥匙”。在临床试验中，83%的血癌患者有明确疗效。这是目前任何抗癌方法所没有过的。
该治疗方法同样也伴随着致命风险和不良反应。FDA要求特别标注出细胞因子释放综合征等致命不良反应。机体会对体外处理过的免疫细胞产生特殊免疫反应。其他不良反应还包括高烧、神经系统损失等。
