BRAF突变结直肠癌的诊治现状与展望
Josep Tabernero教授来自巴塞罗那瓦尔德西布伦大学医院，是肿瘤内科的主任，Tabernero教授将于2018-2019年担任ESMO的主席。Tabernero教授在结直肠的靶向治疗领域领导了一系列的I-II期临床试验，近期，在ESMO官方杂志Annals of Oncology发表了一篇综述，全面介绍了BRAF突变的结直肠癌，现将主要内容进行了提炼。
RAS/RAF/MEK/ERK信号通路，也就是大家熟知的MAPK通路，在调控细胞增殖、分化、迁移、存活以及血管生成等方面发挥着巨大的作用。MAPK通路的异常激活在结直肠癌（CRC）的发生发展过程中发挥着重要的作用，RAF与BAS的激活性突变就是MAPK通路异常激活的机制之一。 8%-12%的转移性CRC具有BRAF突变，其中最常见的位点为BARF V600E突变。BRAF的突变可能会导致CRC对治疗耐药，并导致患者预后不良，尽管如此，BARF突变本身可以成为一个重要的治疗靶点。
CRC中的BRAF：临床转化之路
BRAF的预后价值
数项回顾性研究和meta分析显示，BRAF突变与特定的临床表型相关。BRAF突变的患者年龄较大，且一般为女性。BRAF突变CRC更常见于近端结肠、分化较差，且与微卫星不稳定性(MSI)相关、原发肿瘤体积较大。与BRAF野生型的CRC相比，BRAF突变的患者更常见的腹膜转移而肝肺转移较为少见。
尽管化疗提高了CRC患者的预后，但是，对于BRAF突变的CRC，化疗的缓解率和临床获益是很低的。数个研究显示BRAF突变（主要是V600E）是一个预后不良因素。在MSI CRC中，BRAF突变也是一个预后不良因素。在PETACC-3研究中，对于可以切除的CRC，BRAF突变患者的生存显著较差。在转移性的CRC中，BRAF突变同样具有预后意义，FOCUS研究的数据表明，BRAF突变患者的生存（OS）较差，但是无进展生存（PFS）在BRAF突变与野生组之间没有显著差异。针对CAIRO、CAIRO 2 和COIN三个临床研究的汇总研究显示，BRAF突变的患者，其OS和PFS均显著较差。当然，也存在另外一些不同的研究结论，FOCUS, PICCOLO 与 COIN的汇总研究显示，BRAF突变患者的OS较短，但PFS与BARF野生型患者无异，但这一结果的原因可能是，在这组患者中，BRAF突变患者接受的二线治疗者比例较低。BRAF突变状态同样影响着转移灶切除术后患者的预后，在180例接受肺转移灶切除的CRC患者中，BRAF突变患者的OS显著差于KRAS突变以及无突变的患者的OS，在接受肝转移灶切除的患者中同样观察到类似的现象。
BRAF的预测价值
在接受伊立替康或顺铂化疗的CRC患者中，BRAF突变并不能预测疗效。BRAF突变预测CRC接受EGFR单抗的治疗疗效的价值并未被完全确立。一些回顾性的研究显示，BRAF突变可能会导致对EGFR单抗的耐药。例如在接受西妥昔单抗-伊立替康，西妥昔单抗，帕尼单抗的患者中，BRAF突变的患者均不能产生缓解。从目前一些临床试验的数据来看，除了在PICCOLO研究中，在接受抗EGFR治疗的患者，BRAF突变的患者具有显著较短的PFS（非OS），其他试验均没有阳性结果，当然，这可能与这些研究中，BRAF突变患者的病例数较少相关。
Pietrantonio等一项包含10个临床研究、462例BRAF突变的患者显示，西妥昔单抗或者帕尼单抗相对于化疗或者 支持治疗并没有提高BRAF突变的转移性CRC的预后。Rowland等的meta分析没有纳入NORDIC、FIRE-3两个临床试验，Rowland的研究同时研究了BRAF无突变的患者，这个研究得出了Pietrantonio的研究不同的结论，即BRAF突变和非突变组使用抗EGFR治疗获益并没有显著差别。
所以，总的来说，BRAF突变并不能预测CRC患者接受化疗的疗效，对于预测抗EGFR治疗的疗效，目前还存在争议，但是初步结果提示BRAF突变的患者可能不会从西妥昔单抗或者帕尼单抗中获益。
BRAF的抑制策略
单药治疗
鉴于BRAF抑制剂在BRAF突变的黑色素瘤中的良好疗效，BRAF抑制剂被用于治疗BRAF突变的CRC。但是，Kopetz等的研究表明，在21例BRAF V600E突变的患者中转移性CRC患者接受威罗菲尼治疗后，仅一例患者取得了部分缓解（PR），7例患者取得疾病稳定状态（SD），中位PFS仅为2.1月。与BRAF突变的黑色瘤相比，BRAF突变的CRC接受接受威罗菲尼似乎收效甚微。
BRAF抑制剂治疗抵抗
基础研究表明，有很高的EGFR活化水平的CRC细胞系接受BRAF抑制剂处理后会出现MAPK通路的再度激活，从而导致其对BRAF抑制剂的耐药。在临床前期试验中，使用厄洛替尼或者西妥昔单抗可以恢复细胞对BRAF抑制剂的敏感性。这些研究结果提示，EGFR的活化以及PI3K通路的异常激活可能是BRAF抑制剂耐药的机制。因此，联合EGFR抑制剂或者PI3K抑制剂可能是克服BRAF抑制剂的一个重要策略。
联合用药克服BRAF抑制剂耐药
联合靶向BRAF与EGFR
BASKET试验评价了威罗菲尼联合西妥昔单抗治疗转移性CRC的安全性和有效性， 27例患者BRAF突变的患者接受了治疗，大约一半的患者的肿瘤缩小，1例达到部分缓解标准，中位PFS和OS分别为3.7和7.1个月，值得注意的是，这些患者前期接受过大量的治疗。此外另外的临床研究也证明了类似疗法的疗效。
联合靶向BRAF与MEK在黑色素瘤中证明优于BRAF抑制剂单药治疗。一项包含43例BRAF V600E突变的研究中，患者服用BRAF抑制剂达拉非尼和MEK抑制剂曲美替尼，反应率可达12%（1例CR和4例PR），24例患者取得疾病稳定。提示联合BRAF抑制剂与MEK抑制剂有望有效治疗BRAF V600E突变的CRC。
多药联合治疗
达拉非尼、曲美替尼联合帕尼单抗治疗BRAF突变的患者也取得不错的疗效，在35例BRAF突变患者中，反应率可达21%。BRAF抑制剂encorafenib、PI3K抑制剂alpelisib联合西妥昔单抗治疗28例难治复发的BRAF突变的CRC取得了不错的疗效，缓解率达17.9%，PFS为4.2个月。此外，伊立替康、威罗菲尼联合西妥昔单抗治疗BRAF突变的CRC取得了喜人的疗效，缓解率达35%，中位PFS可达7.7个月。
点评
BRAF突变的CRC患者具有独特临床病理特征，接受标准化疗、西妥昔单抗以及威罗菲尼单药治疗均不能取得较好的疗效。目前，多个评价联合用药治疗BRAF突变CRC的研究提示，联合用药治疗是有望提高BRAF突变CRC治疗效果。
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