| 导读 |
在个体化医疗崛起的今天，基因检测起到了必然的引领作用，为个体化诊疗提供了分子诊断技术平台，随着技术的发展，基因检测的应用越来越广泛，也会带动相关产业链的发展。
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所谓个体化诊疗或个体医学，是以每个患者的信息为基础决定治疗方针，从基因组成或表达变化的差异来把握治疗效果或毒副作用等应答的个性，对每个患者进行最适宜药物疗法治疗。个体化诊疗具体分为前端个体化诊断与后端个体化治疗两个步骤。个体化诊断是基于基因序列的分子诊断技术，目前主要应用为基因测序；个体化治疗包括针对一对一病症癌症治疗的免疫治疗、一对多病症的干细胞治疗、以及整体培育移植的组织工程等。
个体化定制，医药行业发展的必然选择
医药作为一类特殊的商品，也具备一般产品的生命周期属性。与其他行业类似，医药行业同样会经历进入期、成长期、成熟期、衰退期四个不同的行业生命周期阶段。目前国内市场约处在成长期与成熟期的过渡时期。
1）进入期。传统医学产业化运作、技术上有很大的不确定性，国内市场进入期大致为上世纪40年代至60年代。
2）成长期。市场增长较快，需求高速增长，技术渐趋定型，进入壁垒相对提高，竞争状态较为明朗。
3）成熟期。技术逐步成熟，进入者增加，公司通过降低药价替代进口，提升药品质量占据市场等手段获取超额利润。后期伴随个体化医疗服务出现。
4）衰退期。未来相当长的时间内不会出现。随着不同的行业生命周期阶段，医药行业也产生了对应的不同的医学理论。传统医学理论，从无到有，建立医生、病人点对点治疗。循证医学理论，修正传统医学病理，从医生端提升医学质量。目前初步形成并逐步完善的、病患端的、针对不同病患个体化特征的医疗，即为个体化医学理论，将是医学行业发展的必然选择。
循证医学——传统医学的系统性修正
1989年，伊恩·查莫斯对226种产科医疗方法检验，经临床试验研究证明，仅20%产科医疗方法科学有效。而剩余的80%缺乏依据、可疑或有害。表明传统的经验医学病理并非完全正确。90年代末，另一项关于链激酶治疗心肌梗塞的研究证实，由于缺乏有效的证明手段，链激酶治疗方法被延误使用近20年。（RCT：随机对照试验）1992年，加拿大EBM工作组首次提出的循证医学是对传统医学的系统性修正理论。所谓循证医学，是遵循科学证据的临床医学。它提倡将临床医师个人的临床实践和经验与客观的科学研究证据结合起来，将最正确的诊断、最安全有效的治疗和最精确的预后估计服务于每位具体患者。20世纪后循证医学得到极大发展，目前多数医学理论均还在循证医学检验过程中并对病理逐步完善。
个体化诊疗——循证医学的个体化补充
循证医学的出现对传统医学有一定的系统性修正，但制药业难以回避的一个现实是：尽管行业每年为药物研发投入巨额资金，但研发的药物和相应的治疗方法并不一定具有“普适性”，如风湿性关节炎的药物无进展生存率为50%，而癌症的药物无进展生存率仅为25%，同一药物在不同个体内的效果差异最高可达300倍。
患者之所以会有不同个的药物反应表现，主要是因人类基因修饰的多样性所致，此外年龄、体重、并发症等其他因素也均有不同程度的影响。因此针对不同个体的个体化诊疗理论逐步兴起。
所谓个体化诊疗或个体医学，是以每个患者的信息为基础决定治疗方针，从基因组成或表达变化的差异来把握治疗效果或毒副作用等应答的个性，对每个患者进行最适宜药物疗法治疗。个体化诊疗具体分为前端个体化诊断与后端个体化治疗两个步骤。个体化诊断是基于基因序列的分子诊断技术，目前主要应用为基因测序；个体化治疗包括针对一对一病症癌症治疗的免疫治疗、一对多病症的干细胞治疗、以及整体培育移植的组织工程等。相较于循证医学，个体化诊疗更为强调病患个体在治疗过程中的作用，如循证医学在判效指标上注重群体病人最终结果，而个体化医学则更为重视单体病人最终结果等。可见个体化医学是循证医学的个体化补充。
医保控费，加速蜕变进程
医疗费用不足一直是困扰各国政府医疗支出的一个重要难题。虽然经过三次不同阶段的医疗服务改革，医药支出占比有所缓和，但其整体的医院支出仍占国民支出比例的30%以上，其中一个重要的原因即为过度医疗。过度医疗是指医疗机构或医务人员因主观或客观原因，不能为患者真正提高诊治价值，只是徒增医疗资源耗费的诊治行为。而针对单体病人的个体化诊疗能有效减少病患过度治疗的尴尬，从而达到节省国家医保费用的目的。受困于过度治疗，与美国医疗卫生支出类似，中国的城镇医保与新农合结余率也出现不同程度的偏低。其中城镇基本养老保险结2013年支出6801亿元，当年结余率仅为17.54%，同年新农合结余率仅为2.13%。去过度治疗化迫在眉睫。
从国内的政策层面而言，政府对细胞治疗行业监管逐步加强，管理制度日益完善。预计今年下半年出台的三项干细胞政策《干细胞临床试验研究管理办法》、《干细胞临床试验研究基地管理办法》、《干细胞制剂质量控制和临床前研究指导原则》有望催化行业发展。
前端：基因测序，引领个体化诊断崛起
2014年初，基因测序巨头Illumina公司在J.P.Morgan医药健康投资年会上宣布，借助其开发的测序平台HiSeqXTen，人类全基因组测序成本已经降到$1000以下，这引发美国和欧洲医药行业随后几个月的连锁轰动。1月诺华与Fountion合作获取基于二代测序的病人基因侧写技术；2月强生、礼来、默克、辉瑞及赛诺菲与美国国家卫生研究中心（NIH）合作，试图建立糖尿病基因组数据库；3月GSK与欧盟生物信息学中心合作成立CenterforTherapeutic Target Validation，为新药研发提供又一平台。4月欧盟启动新一轮项目推进药物研发，计划投入30亿美元，其中二代基因测序所得数据的处理与分析是重点领域之一。为什么如此多医药巨头纷纷关注，甚至不惜成本获取基因检测技术？其核心原因是基因检测技术是未来个体化医学的核心诊断平台，是个体化治疗的诊断前提。
基因检测，个体化诊断核心平台 最适宜个体化定制的分子诊断技术
分子诊断是应用分子生物学方法检测患者体内遗传物质的结构或表达水平的变化而做出诊断的技术，其核心是基因诊断技术。分子诊断因其量化特征，在精度上较传统生化与免疫诊断高，是诊断市场的高新技术。目前分子诊断技术不断普及，销售增速较快，2012年占全球诊断市场份额约在22%。在微生物检测、核酸检测等领域发展迅速，2007-2012年5年间CAGR均已超过10%，位居IVD市场销售增速首列。目前常用的基因诊断技术包括聚合酶链式反应（PCR）、荧光原位杂交（FISH）、基因测序以及基因芯片技术。FISH主要应用于细胞遗传领域，如癌症检测、产前检测等，精确度与灵敏度相对较低；基因芯片技术成本相对较低，检测较为迅速，较为精准；PCR技术操作简单、快速，但只能检测一个或几个基因。基因检测技术则在精度上更为准确，可测通量更多，是最适宜个体化诊断的分子诊断技术。随着技术的进步，成本随之下降，基因测序将引领分子诊断技术。2012年分子诊断市场容量约为69.80亿元，五年CAGR为6.90%。其中基因测序诊断增长迅速，2012年全球市场容量19.50亿元，五年CAGR为13.82%，正逐步替代基因芯片技术成为大通量基因检测核心技术平台。
三代技术并存，二代技术为主体第一代DNA测序技术用的是1975年由桑格（Sanger）和考尔森（Coulson）开创的链终止法或者是1976-1977年由马克西姆（Maxam）和吉尔伯特（Gilbert）发明的化学法（链降解）。在2001年，完成的首个人类基因组图谱就是以改进了的Sanger法为其测序基础。一代测序技术的主要优点在于其读长高达1000碱基对，准确性可达到99.999%，缺点在测序成本高，通量低。第二代DNA测序技术以Roche公司的454技术、illumina公司的Solexa，Hiseq技术和ABI公司的Solid技术为代表，第二代测序技术大大降低了测序成本的同时，还大幅提高了测序速度，并且保持了高准确性，以前完成一个人类基因组的测序需要3年时间，而使用二代测序技术则仅仅需要1周，但在序列读长方面比起第一代测序技术则要短很多。第三代DNA测序技术以PacBio公司的SMRT和Oxford Nanopore Technologies纳米孔单分子测序技术为代表。与前两代相比，他们最大的特点就是单分子测序，测序过程无需进行PCR扩增。目前三代DNA测序技术仍不完善，何时商业化还需要进一步考察。随着第二代DNA测序仪的推广运用，特别是2008年以后，人类基因测序成本加速下降，远低于摩尔定律的拟合下降速度。每个基因组测序由2001年的9500美元，下降至2014年的4000美元。
应用广泛，国内定位产业链中下游。第二代DNA测序技术诞生后，基因测序产业近年发展迅速，全球基因测序市场容量从2007年的794.1万美元增长至2013年的45万美元，6年CAGR为33.52%。随着技术的推广与设备的普及，预计未来几年全球市场仍将继续保持高速增长。
上游检测仪器，国际巨头垄断。目前基因测序市场基本为国际巨头垄断，主要设备供应商Illumina,Life(2014年被Thermo Fisher收购)、Roche、Pacific Biosciences四家生厂商所瓜分。其中Illumina定位于高端、大规模基因组学分析，Illumina发布了新款高端基因测序仪，可以准确测出全基因组序列，成本降至1000美元以下。Life凭借其精巧型的台式测序仪占据20%以上市场份额。比较全球前两大基因测序设备供应商，Illumina的MiSeq测序平台价格相对较高，错误类型主要为错读，错误率在0.01%左右；而Life的IonTorrent系列价格相对较低，错误类型集中于错读，错误率在1%。两者定位也有所不同，Illumina主要定位大通量基因测序，而Life则定位与精巧、小型仪器。
国内主要运用于产业链中下游。中国是全球主要高通量测序仪消费地区，是全球三大基因测序中心之一。2010年中国内地约有高通量测序仪200台，主要集中在华大基因、北京贝瑞和康、浙江大学、苏州生物医药创新中心、上海康成生物、上海生物芯片有限公司、中科院北京基因研究所等机构。其中华大基因以166台数目，位居首列。这意味着中国基因测序主要运用于中游测序与下游相关的测序服务。
从产业链来看，未来相当。长时间内上游基因检测设备将为国际巨头所垄断，而国内巨大的人口基数及国内第三方企业的本土优势推动国内整个基因检测产业重心像中下游发展，未来个体化医疗将衍生出极大的基因检测需求。国内目前基因检测技术主要运用于个体化用药基因检测与无创产前DNA检测，两者均是未来个体化医疗的重要前提。创产检是未来新生婴儿重要的个体化医学检测，个体化用药基因检查则是更为直接的个体化诊断措施。
基因药物治疗：个体化治疗雏形初现
近年来，个体化治疗的最早表现在肿瘤治疗领域的分子靶向治疗，根据病人的实际情况，有针对性地瞄准一个靶位设计相应的药物进行治疗。如此可以实现针对肿瘤细胞和正常细胞间的差异辨别，并只攻击肿瘤细胞，而对正常细胞影响较小。此为个体化治疗的初步运用。
细胞治疗：推动医学治疗的全面革新。一对一免疫治疗，肿瘤治疗的新方式
肿瘤细胞免疫治疗是一种新兴的、具有显著疗效的肿瘤治疗模式，是一种自身免疫抗癌的新型治疗方法。它是运用生物技术和生物制剂对从病人体内采集的免疫细胞进行体外培养和扩增后回输到病人体内的方法，来激发，增强机体自身免疫功能，从而达到治疗肿瘤的目的。自1901年VonBehring对白喉的抗毒素血清治疗获首届诺尔生理学及医学奖后百年的时间里，肿瘤免疫细胞学发展迅速。2006年及2009年，默克与葛兰素史克研发的人乳头状瘤病毒（HPV）疫苗分别获得FDA批准；2010年，首个癌症治疗疫苗PROVENGE(sipuleucelT)用于晚期前列腺癌的治疗获批，开启肿瘤细胞免疫治疗的全新时代。
传统的肿瘤治疗主要有手术、放疗及化疗三种治疗方式，治疗过程往往伴随病人巨大的身体痛苦与心理伤害。肿瘤细胞免疫疗法是继手术、放疗和化疗之后的第四大肿瘤治疗技术，由于其副作用小、治疗效果明显，正逐渐成为未来肿瘤治疗的发展方向。市场广阔，有望再造一个肿瘤市场。
细胞免疫治疗相对于传统肿瘤治疗效果良好。在OnicGroup1999年4月至2009年3月十年间运用细胞免疫治疗的1198名肿瘤患者中，13.4%患者肿瘤消退或部分消退，对四分之一患者治疗有效，超过半数患者病情得到控制。
一对多干细胞治疗，未来医学的领头羊
细胞治疗的另一领域是干细胞治疗。干细胞是原始且未特化的细胞，具有再生各种组织器官的潜在功能。干细胞存在所有多细胞组织里，能经由有丝分裂与分化来分裂成多种的特化细胞，且可以利用自我更新来提供更多干细胞。1969年多纳尔•托马斯完成第一例骨髓干细胞移植，此后数十年干细胞研究发展迅速。
根据干细胞所处的发育阶段分为胚胎干细胞和成体干细胞。根据干细胞的发育潜能分为三类：全能干细胞、多能干细胞和单能干细胞（专能干细胞）。如造血干细胞与间充质干细胞均属于多功能干细胞，在一定条件下，造血干细胞可分化为红细胞、T细胞、DC细胞等；间充质干细胞则能分化为骨细胞、软骨、骨髓细胞等。
干细胞的可分化性决定其在多个医学领域均有较大的应用前景。截至目前，虽然多数还处于临床试验阶段，干细胞治疗目前已在视网膜变性治疗、小脑萎缩治疗、疑难肝病等多个领域有较大的实质性突破。
干细胞治疗视网膜变性。黄斑变性（AMD）与视网膜色素变性（RP）是现代两大主要致盲眼科疾病。其中AMD是发达国家最主要的致盲眼病，在中国60-69岁人群发病率为6.04%-11.19%。RP是工作人群中较严重的眼科疾病，我国发病率为0.1%，约有130万患者。
两者病情逐渐加重、持续进展、不可逆、直至失眠，发病原因不详，发病机理复杂多样，目前缺乏有效的治疗方法。由于RPE和photoreceptors是主要病变位置，治疗针对性强、目标明确，干细胞治疗是重要的突破口。
干细胞治疗小脑萎缩。小脑萎缩又称脊髓小脑萎缩症（SCA）是一种家族显性遗传神经系统疾病，只要亲代其中一人为此疾病患者，其子女将有50%的机率遗传此症并发病。这类患者发病后，行走的动作摇摇晃晃，有如企鹅，因此被称为企鹅家族。截至目前，仍未有特别有效的传统方法治疗SCA，干细胞治疗有望解决这一难题。研究表明人神经干细胞移植对小脑萎缩的治疗，有八成以上病例有明显效果或有效。
干细胞组织工程或器官方面的治疗。除局部疾病治疗外，干细胞在组织工程及器官移植方面也有较大的应用前景。如人体软骨的修补以及人体器官的替代等。人体骨髓间充质干细胞在体外经过一定的扩增成相应的组织器官后，可修复人体损伤器官。
作为战略支柱产业的现代生物技术，干细胞的研发是其最重要的组成部分，欧美日本等西方发达国家均投入大量的人力物力。目前全球干细胞研究中心约有110余个，其中大部分集中于欧美日韩等地。虽然在技术上仍存在一定差距，但凭借丰富的临床经验，中国已成为全球重要的干细胞研究中心之一。
随着干细胞治疗技术的成熟，欧美等各国均有较为成熟的干细胞产品上市。如2009年美国FDA批准的第一个干细胞药物Prochymal(Osiris)，对移植抗宿主症及克罗恩病有一定疗效。2012年批准的MultiStem(Athersys)，则有利于I型粘多糖贮积症的治疗。
目前全球干细胞市场空间巨大，预计2020年将达到3000亿美元。中国市场在2010年后逐步兴起，目前正值发展阶段，未来国内市场值得期待。
