典型的副作用和处理方法
1、皮疹和对粘膜的刺激
CTLA-4和PD-1抗体最常见和典型的早期副作用是对皮肤的毒性。50%的接受CTLA-4抗体（Yervoy）治疗的患者会出现皮疹和皮肤瘙痒。皮疹表现为隐约的红斑、网状斑或者丘疹，四肢和躯干可能都会发生。还出现过以中性粒细胞浸润为特点的斯维特(Sweet)综合征。也可能会发生白癜风（白斑），这种白斑可能会发生在使用抗体之后几个月之后。
对于这类皮疹，可以使用局部的含有类固醇的软膏（霜，乳剂）处理。如果发生全身性的瘙痒，可以口服盐酸苯海拉明（hydroxyzine HCl或者diphenhydramine HCl）治疗。如果发生严重的皮疹，需要口服类固醇激素。如果发生史蒂文斯—约翰逊综合征（皮肤出现大疱，皮疹多形性，有红斑，累及全身器官，非常严重的皮肤和粘膜损伤，一种罕见病，很少有报道），考虑永久停药，而且住院治疗。
PD-1和PDL1抗体会造成皮肤和粘膜毒性，比如口腔粘膜炎症和口干。在一个PD-1抗体的一期临床中，6.3%的患者发生口干的副作用，还有一例三级副作用。用含有类固醇激素的药物冲洗（Oral corticosteroid rinses 没搞清楚这是啥意思，问问医生吧！）或者服用利多卡因（lidocaine）可以有效的缓解症状。因为有这些症状的患者会可能同时使用其他的抑制剂处理别的副作用，口腔的念珠菌感染也得防。
2、腹泻和结肠炎
腹泻是常发生的副作用，CTLA-4抗体比PD-1/PDL1抗体更容易导致腹泻。区分腹泻和肠炎是很重要的。腹泻是上厕所的次数比较多；结炎是会有腹痛，而且使用影像或者肠镜会发现结肠炎的炎症病灶。使用Yervoy治疗黑色素瘤的时候，会有30%的患者发生腹泻，10%的会发生三到四级腹泻。三到四级的结肠炎发生的概率是5%。腹泻和结肠炎一般发生在治疗后的6周左右，一般不会在更早的时候。
PD-/PDL1抗体造成的腹泻和结肠炎的副作用的概率比CTLA-4低的多，大概1%到2%。已经有报道指出，使用CTLA-4抗体治疗产生比较明显的腹泻和结肠炎的患者使用PD1抗体治疗后并没有引起腹泻和结肠炎的复发，一个侧面说明了PD-1抗体比CTLA-4抗体安全。
如果患者发生轻度额腹泻，先考虑其他可能会导致腹泻的因素，比如一些细菌和病毒感染。一些临床的人员发现，美国饮食协会的结肠炎推荐饮食（具体咋吃没查，患者可以自己百度）和口服盐酸地芬诺酯加硫酸阿托品（每天四次）具有很好的效果（oral diphenoxylate HCl and atropinesulfate 4 times a day）。如果这些腹泻和肠炎的症状持续超过三天或者更加严重，而且没有检测到感染源，需要口服或者注射类固醇激素。
如果口服类固醇激素也不能缓解症状，需要住院治疗，静脉注射类固醇激素，保持电解质平衡。 如果静脉注射也不能缓解症状（最高2mg/kg的甲强龙也控制不住），考虑使用英利昔单抗（类克，）5mg/kg，2周一次。之所以会用类克是因为它在炎症导致的肠道疾病中的作用。很小的概率，肠炎会导致肠穿孔，需要肠镜确认。
不幸的是，目前没有预防腹泻发生的手段。临床发现使用缓释的布地奈德（budesonide）并没有太大帮助。不过，有报道发现布地奈德在治疗轻度的非感染性的腹泻中有作用，这里的轻度非感染性腹泻指的是：腹泻经过两到三天的饮食调整和口服盐酸地芬诺酯加硫酸阿托品之后并没有加重，这种情况可以考虑布地奈德。
3、肝毒性
肝炎是指ALT和AST的升高，也包括总胆红素的升高。使用CTLA-4和PD-1抗体偶尔会产生肝炎。大部分患者的发生肝炎是并没有明显的症状，少数的会伴随着发烧的反应。使用CTLA-4抗体治疗时，不同的临床试验报道的ALT和AST升高的患者比例是不一样的，不过，一般情况下都会低于10%。在PD-1的大型临床试验中，肝炎的发生率一般在5%以下，三到四级的严重的副作用非常罕见。
肝炎的发生时间大部分集中在使用抗体之后8-12周，比这提前或者滞后发生的患者也有。影像一般不能检查肝炎副作用，如果肝炎非常严重，通过CT扫描能看到中等程度的肝肿大、门静脉水肿或者门静脉的淋巴结病。
在每次使用Yervoy之前，都应该检测肝功（转氨酶和胆红素）。如果ALT和AST发生异常，首先确定这个异常是不是病毒因素或者其他的药物的副作用引起的。跟治疗其他irAEs一样，排除了其他因素之后，可以使用类固醇激素治疗。在极少的情况下，类固醇是没用的，这时候就要考虑使用霉酚酸酯（mycophenolate mofetil，CellCept;，Genentech；12h一次，每次500mg）。也有人用过抗胸腺细胞球蛋白治疗（antithymocyte globulin therapy）。跟腹泻和结肠炎的副作用不一样，肝炎的病人不能使用英利昔单抗（infliximab），因为它有肝毒性。肝炎副作用可能会持续一段时间，需要延长或者持续使用类固醇激素，慢慢减量，直到最后停止使用。有时候需要，还得使用其他的免疫抑制剂。
关于肝炎的副作用，我们补充一个处理办法小结，下图是一位患者翻译的Opdivo肝炎副作用处理方法，简单易懂。
�6�7内分泌失调
使用PD-1和CTLA-4的治疗可能会影响脑垂体、肾上腺和甲状腺的功能，临床表现为恶心、头痛、疲劳等。内分泌失调的发病率很难准确定义，因为每个临床实验的评估、诊断和检测方法都不同。然而，垂体炎和甲状腺功能减退症是使用CTLA-4的病患中最常见的内分泌疾病，通常最高发生率能达到10%。
当怀疑是垂体炎时，全部或部分由垂体释放的激素会减少，包括促肾上腺皮质激素（ACTH），促甲状腺激素(TSH)，促卵泡激素，黄体生成素，生长激素，催乳素。通常情况下，垂体炎的诊断是通过临床症状比如疲劳和头痛，以及影像学表现（垂体增强和增大），以及垂体功能障碍的生化证据（ACTH和TSH降低）确定。垂体炎的生化指标不同于原发性肾上腺功能障碍（低皮质醇或不当的皮质醇刺激试验；高ACTH）和原发性甲状腺功能减退症（低的游离T和高的TSH）。
当怀疑是垂体炎的时候，据说一些医生在急性阶段使用高剂量的类固醇激素（每天1mg/kg强的松）能逆转炎症过程，避免长期使用补充激素。然而，几乎所有的患者都有必要长期补充受影响的激素，用于防止继发性甲状腺功能减退（用左旋甲状腺素治疗）或继发性肾上腺功能减退（用氢化可的松治疗，通常早晨20毫克，晚上10毫克）。垂体炎的免疫学机制是未知的，不过它们可能是因为免疫系统产生针对垂体腺的抗体，进而激活补体。
由于在每次使用ipilimumab前都要求监控甲状腺功能（TSH），所以患者的甲状腺异常（甲亢或者甲状腺功能减退）经常都归于免疫检查点阻断。甲状腺功能减退的发生率远远比甲亢发生率高。当患者因为疲劳而被诊断为内分泌失调时，务必区分原发性甲状腺功能减退症（低游离T4和高TSH）和垂体炎 ，垂体炎是可导致继发性甲状腺功能减退症（低游离T4和低TSH）的。控制甲状腺功能减退症需要用到左旋甲状腺激素。
最危险的内分泌失调是肾上腺功能紊乱，临床表现为脱水、低血压、电解质紊乱如高钾血症和低钠血症。 发生这种情况时，需要静脉注射类固醇激素并立即住院。需要咨询内分泌专家，积极补水，评估脓毒症。
用PD1/PD-L1而发生内分泌失调的频率是未知的，不过可能会与使用CTLA-4的不一样。在使用PD-1的晚期黑色素瘤患者中垂体炎很少发生。甲状腺问题的也仅在少于10%的病人中发现。但是也有很严重的病例。使用PD-1/PD-L1与使用CTLA-4产生的内分泌失调的治疗方案是类似的。
较少累及的器官：肺
一些使用CTLA04抗体（）Yervoy的病人出现了肺部炎症，其中有结节病、组织炎性肺炎。使用PD-1的患者亦会有肺部炎症（小于10%），在早期的实验中偶尔会发生致命的后果。在任何患者出现肺部症状，如上呼吸道感染、新的咳嗽、呼吸急促和肺炎等都应该怀疑并进行应影像评估。在中度至严重的情况下，应在开始免疫抑制前进行支气管镜检查以排除感染的病因。在严重的情况下，治疗应使用高剂量皮质类固醇激素如静脉注射2mg／kg甲泼尼松。使用额外的免疫抑制剂比如英利昔单抗（infliximab）、霉酚酸酯（mycophenolate mofetil）和环磷酰胺（cyclophosphamide）也是合理的。
关于肺炎的副作用，我们以前写过一篇文章专门介绍，详细链接在：http://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzA3MzAxMzE1Ng==&mid=213825161&idx=3&sn=ae4c16a7d845b00d700490eca643e73e&scene=18#rd
谨记：肺炎一旦发生会很麻烦，一旦咳嗽加重，赶紧去呼吸科请医生帮忙处理，排除感染之后，使用激素处理，具体处理办法如下：
眼睛
CTLA-4阻断会造成眼部感染。这些包括结膜炎，巩膜炎及葡萄膜炎。通常情况下，发病率是1%，症状包括畏光、疼痛、眼睛干燥和视力模糊。建议咨询眼科医生，进行局部的激素治疗，比如1%的醋酸泼尼松龙（1% prednisolone acetate Suspension）可能会有帮助。口服激素能用于一些严重的情况（3级或者比较顽固的病例）。PD-1/PD-L1阻断对于眼部的毒性没有详细的描述，很有可能是因为属于比较罕见的副作用。
肾
一些报告描述了使用CTLA-4抗体的病人出现了与治疗相关的肾功能不全。肾组织活检病理分析描述了几种不同的病理过程，其中有包括急性肉芽肿性间质性肾炎、狼疮性肾炎。口服或者静脉注射类固醇有助于改善肾功能。用PD-1或者CTLA-4与PD-1联用都有报告有类似的肾功能不全。这些肾功能不全的患者中据说是间质性肾炎并且对类固醇有反应。
胰腺
不推荐常规检测无症状患者的淀粉酶和脂肪酶值。当临床怀疑胰腺炎的时候，应该去检测淀粉酶和脂肪酶，因为与免疫相关的胰腺炎在使用CTLA-4和PD-1阻断疗法中有出现。接受CTLA-4和PD-1/PD-L1的患者中出现率比较高的无症状淀粉酶与脂肪酶升高并无确定的临床意义，因为这些病人并没有达到胰腺炎的诊断标准。
神经系统综合征
使用CTLA-4抗体来阻断检查点会伴随神经系统综合征，其中有这些包括可逆的脑病综合征、无菌性脑膜炎、肠神经病变以及横贯性脊髓炎。需要特别提醒出现了一例吉兰-巴雷综合征（Guillain-Barre syndrome）在术后的Yervoy研究中死亡的案例。和其它的irAEs一样，皮质类固醇是可以起到作用的。在神经科医生的指导下，血浆置换和静脉注射免疫球蛋白也可以考虑。
血液综合征
在使用CTLA-4的患者中有报道过问题：红细胞再生障碍性贫血，嗜中性白血球减少症，获得性血友病和白小板的减少。就像上面描述的许多irAEs一样，标准的解决办法是使用类固醇激素来处理。在一些病例中，骨髓活检是必要的，特别是在诊断不明确的时候。
PD-1和CTLA-4连用的副作用
由于CTLA-4与PD-1的阻断作用机制并不相同，所以有研究CTLA-4与PD-1联用于治疗不同的肿瘤。已经发表的研究是Yervoy联用Opdivo用于晚期黑色素瘤。3级治疗相关不良事件的发生率是50%，相对单独使用CTLA-4或PD-1/PD-L1更高。在这个实验中，很多3级irAEs是无症状的，其中较高比率患者是脂肪酶的无症状升高（超过10%），其中没有一个发生胰腺炎。联用所产生的毒性都在单用中出现过。Ipilimumab联用nivolumab在其它种类的晚期恶性肿瘤患者可能会出现不同的安全问题，这种联用在积极研究中。
免疫检查点抑制抗体联用靶向
得益于致癌蛋白的发现及对它的抑制，许多肿瘤的治疗方案已经获得了很大的改善。其中的一个重大进展是针对黑色素瘤患者的BRAF突变和有丝分裂原活化蛋白（MAP）的激酶通路。
临床数据表明 RAF抑制剂可以带来积极的免疫效果。 抑制BRAF突变的靶向疗法与免疫检查点阻断抗体的联用的探索非常有意义。不过这两者连用的安全性才刚刚开始探索。在仅有的一个前瞻性研究中表明，vemurafenib（一种BRAF抑制剂）与Yervoy的联用伴随较多患者产生3级的转氨酶升高，需要停止用药。皮疹也是联用带来的一个重要的问题，联用产生皮疹与完成Yervoy治疗后后使用vemurafenib产生皮疹是一样的。
联用的RAF抑制剂的不同，irAEs的表现也可能会不一样。在一个单独的I期研究中，dabrafenib联合Yervoy并没有产生重大安全事件。而Yervoy与dabrafenib和trametinib的三联用的安全性会比较有问题，因为有一些患者有严重的穿孔性结肠炎。
关于和靶向药连用产生的副作用的表现和处理需要更多的临床试验探索，剂量以及使用顺序等可能会对这类联用治疗的安全性和有效性起至关重要的作用。PD-1/PD-L1抗体与靶向药的联用产生的副作用可能会低于与Yervoy与靶向药的联用，不过这也是在探索中的研究。
Yervoy与粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）的联用
现在没有数据表明GM-CSF能够用于防止或者治疗irAEs。尽管如此，初步的临床实验数据表明跟能分泌GM-CSF的肿瘤疫苗连用会提高CTLA-4抗体的效果，所以GM-CSF与PD-1或者CTLA-4的联用可能会让患者更多的受益。一个GM-CSF与Yervoy联用于晚期恶黑病人的二期临床实验（Yervoy 10mg/kg联GM-CSF与Yervoy 10mg/kg单用）表明联用在延长生存期以及副作用方面都优于Yervoy 10mg/kg单用。
还不清楚为什么连用GM-CSF会降低副作用，有研究发现GM-CSF与肠道炎症疾病的发病有关。还不能确定GM-CSF和Yervoy 在3 mg/kg的浓度中连用还会降低副作用（前面的试验是10mg/kg的浓度）。使用Yervoy的病人是否需要常规使用GM-CSF，还需要更多的研究。
免疫抑制的使用和机会性感染
产生副作用的患者需要长时间的试验免疫抑制剂，患者可能会产生不常见的或者机会性感染。有报道过这类感染病例的发生，比如曲霉性肺炎，但是这些机会性感染的发生率仍然是未知的。对于每天使用20mg强的松（prednisone）治疗至少4周的病人，复方新诺明（cotrimoxazole,Atovaquone）、美普龙（atovaquone）或者潘他米丁（pentamidine）可用于杰氏肺囊虫肺炎的预防。此推荐来源于National Comprehensive Cancer的关于防止癌症相关感染的网络指引（2B类推荐）。但是，这种预防措施的具体效果还是不清楚，只是推荐。
免疫相关不良事件的发生以及治疗效果之间的关系
检查点阻断抗体的效果和irAEs(免疫相关不良事件)的发生率是否相关是有争议的。患者是能够从检查点阻断抗体获益却不会发生irAEs(免疫相关不良事件)的. 任何PD-1/PD-L1的阻断与irAEs(免疫相关不良事件)之间的关联是很难去明确的，因为标志性的irAEs(免疫相关不良事件)的发生率比较低。
免疫抑制剂对自身免疫疾病的病人的安全性
免疫抑制剂对有非相关的自身免疫障碍（比如：类风湿性关节炎，系统性红斑狼疮）的病人来说，它的安全性是未知的。CTLA-4 和PD-1 都有维持免疫动态平衡的功能，理论上阻断这些受体会加重自身免疫疾病。临床前的实验模型发现阻断CTLA-4会造成自身免疫类疾病加重。因为有自身免疫疾病的病人并不能参加免疫抑制抗体的临床试验，所以对这类病人的安全性需要更进一步的研究。据说一些有自身免疫疾病的病人安全得使用过Yervoy，不过有一个多发性硬化的病人在接受Yervoy治疗后症状恶化。为了让危及生命的有自身免疫病的肿瘤患者能够从这些免疫治疗中获益，医生应该跟这类有自身免疫疾病的病人做详细的讲解及讨论，充分告知病人潜在的获益以及风险。
总结
免疫检查点抑制剂CTLA-4和PD-1/PD-L1的使用已经对许多种恶性肿瘤的晚期病人有很好的效果。这些治疗会伴随典型但短暂的免疫相关的副作用（irAEs），这些irAEs有时候是严重并且致命的。快速识别这些副作用并且及时启动系统的免疫抑制剂的使用能够提高治疗的无进展生存率，而且不会影响检查点抑制剂的效果。虽然未有前瞻性的数据来推荐 的免疫抑制剂治疗方案，但是我们将从临床经验中总结。检查点抑制剂大量的临床经验能够帮助我们完善知识并且能够更好地处理irAEs，让我们更有可能发挥这个疗法最大的疗效。
