评价索凡替尼治疗晚期非胰腺神经内分泌瘤患者的疗效和安全性的随机、双盲、安慰剂对照、多中心III期临床研究

1. 试验药物简介

索凡替尼是以血管细胞内皮生长因子受体 (VEGFR) 和成纤维细胞生长因子受体 (FGFR) 为靶点的选择性酪氨酸激酶抑制剂，本试验的目标人群是晚期非胰腺神经内分泌瘤。

2. 试验目的

主要目的为评价索凡替尼对比安慰剂治疗晚期非胰腺神经内分泌瘤（PNET）患者的有效性，包括：无进展生存期（PFS），患者的客观缓解率（ORR），疾病控制率（DCR），缓解期（DoR），起效时间（TTR）和总生存期（OS）；同时评价索凡替尼治疗晚期PNET患者的安全性和耐受性。

3. 试验设计

试验分类：安全性和有效性

试验分期： III期

设计类型：平行分组（试验组：索凡替尼，对照组：安慰剂）

随机化：随机化

盲法：双盲

试验范围：国内试验

目标人群： 273人

4. 入选标准

1 对本研究已充分了解并自愿签署知情同意书；

2 年龄 > 18岁；

3 经组织病理确诊的低、中级别（G1或G2）晚期（无法手术切除的局部晚期或远处转移）非胰腺来源NET患者。对于胃肠道神经内分泌瘤（GI-NET），低级别（G1）的定义为核分裂象数<2/10 高倍视野［HPF］和/或Ki-67 分化指数<3%；中级别（G2）的定义为核分裂象数2-20/10 高倍视野［HPF］和/或Ki-67 分化指数3-20%。若同一肿瘤组织的核分裂象和Ki-67指标对应不同的级别，依从较高的级别。对于肺和胸腺来源NET，G1的定义为核分裂象数<2/10高倍视野［HPF］不伴坏死灶；G2的定义为核分裂象数2-10/10高倍视野［HPF］伴或不伴坏死灶。其他来源或来源不明的NET可参考GI-NET的分级标准。（以中心病理审核结果为准）；

4 既往接受≤2种系统抗肿瘤药物治疗（Systemic Anti-tumor Therapy），可以是长效生长抑素类似物、干扰素、PRRT（肽受体放射性核素治疗）、mTOR抑制剂或化疗；不能接受或拒绝接受上述治疗的晚期初治患者也可以入组；

5 在随机化前的12个月内患者需有经影像学证实的肿瘤疾病进展；

6 患者有可测量病灶（根据RECIST 1.1标准）；

7 绝对中性粒细胞计数（ANC）≥1.5×109/L，血小板≥100×109/L和血红蛋白≥ 9g/dL；

8 患者血清总胆红素≤正常值参考范围上限（ULN）的1.5倍；

9 在未使用支持治疗的情况下，无肝转移时，谷丙转氨酶（ALT），谷草转氨酶（AST）和碱性磷酸酶（ALP）≤2.5倍ULN；肝转移时ALT，AST和ALP ≤5倍ULN；

10 血清肌酐≤1.5倍ULN且肌酐清除率≥60ml/min；

11 国际标准化比（INR）≤1.5倍ULN且部分活化凝血酶原时间（APTT）≤ 1.5倍ULN；

12 ECOG 体力状况 0或1 分；

13 预期生存超过12周；

14 有生育能力的男性或女性患者自愿在研究期间和末次研究用药90天内使用有效的避孕方法，例如双重屏障式避孕方法、避孕套、口服或注射避孕药物、宫内节育器等。所有女性患者将被认为具有生育能力，除非该女性患者已自然绝经、已行人工绝经或绝育术（如子宫切除、双侧附件切除或放射性卵巢照射等）。

5. 排除标准

1 高级别（G3）的神经内分泌癌、类腺癌、胰岛细胞癌、杯状细胞类癌、大细胞神经内分泌癌和小细胞癌；

2 胰腺来源神经内分泌瘤；

3 功能性NET且需要伴随使用长效生长抑素类似物控制症状，如胰岛素瘤、胃泌素瘤、胰高血糖素瘤、生长抑素瘤、ACTH瘤、VIP瘤，伴类癌综合征、卓艾综合征或疾病特有的活动性症状；

4 既往接受抗VEGF/VEGFR靶向药物治疗且在治疗期间出现疾病进展的患者；

5 尿常规显示尿蛋白≥2+或24小时尿蛋白定量检测显示尿蛋白≥1克；

6 血清钾、钙（离子型或白蛋白结合型校正后）或镁超出正常范围并有临床意义；

7 药物未能稳定控制的高血压，规定为：收缩压>140mmHg或舒张压>90mmHg；

8 研究者判断可能影响药物吸收的消化道疾病或状态，包括但不限于活动性胃及十二指肠溃疡、溃疡性结肠炎或未切除的消化道肿瘤存在活动性出血，或研究者判定的可能引起消化道出血或者穿孔的其他状况；

9 既往或目前有严重的出血（3个月内出血>30ml）、咳血（4周内>5ml的新鲜血液）或者12月内发生血栓栓塞事件（包括短暂性脑缺血发作）；

10 有显著临床意义的心血管疾病，包括但不限于入组前6个月内急性心肌梗死、严重/不稳定心绞痛或者冠脉搭桥术；充血性心力衰竭纽约心脏协会（NYHA）分级≥ 2级；需要药物治疗的室性心律失常；左心室射血分数（LVEF）<50%；

11 心电图检查（ECG）显示QT间期≥480毫秒（ms）；

12 在过去5年内患有其它恶性肿瘤，根治术后的皮肤基底细胞或鳞状细胞癌，或宫颈原位癌除外；

13 研究治疗开始前4周内进行过抗肿瘤治疗，包括但不限于化疗，根治性放疗，生物靶向治疗、免疫治疗、抗肿瘤中药治疗、肝动脉介入栓塞、肝转移灶冷冻消融术或射频消融术；

14 研究治疗开始前2周内接受过针对骨转移灶的姑息性放疗；

15 首次研究用药前3周内服用过含有贯叶连翘成分的药物，或前2周内服用过其他CYP3A4的强诱导剂或强抑制剂；

16 任何具有临床意义的活动性感染，包括但不限于人类免疫缺陷病毒（HIV）感染；

17 已知有显著意义的肝病病史，包括但不限于已知乙型肝炎病毒（HBV）感染且HBV DNA阳性（≥1×104/ml）；已知丙型肝炎病毒感染（HCV）且HCV RNA阳性（≥1×103/ml），或肝硬化等；

18 入选本研究前28天内实施过外科手术（活检术除外）或者手术切口没有完全愈合；

19 未经过手术和/或放射治疗的脑转移或脊髓压迫，或既往治疗过的脑转移或脊髓压迫但没有临床影像学证据表明病情稳定；

20 既往抗癌治疗的毒性反应尚未恢复到0或者1级水平（脱发除外）；

21 既往4周内参加过其它药物临床试验且进行了相应试验药物治疗；

22 妊娠（用药前妊娠检测阳性）或正在哺乳的女性；

23 任何其它疾病，代谢异常，体格检查异常或实验室检查异常，根据研究者判断，有理由怀疑患者具有不适合使用研究药物的某种疾病或状态或者将会影响研究结果的解读。

6. 研究者信息

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	中国人民解放军第307医院	徐建明	中国	北京	北京
2	北京肿瘤医院消化内科	李洁	中国	北京	北京
陆明医生 010-88196088、 010-88196340；周军医生 010-88196561、010-88196340
3	北京协和医院	白春梅	中国	北京	北京
肿瘤内科程月鹃医生，联系电话18500092936
4	四川大学华西医院	李志平	中国	四川	成都
5	中国医学科学院肿瘤医院	依荷巴丽.迟	中国	北京	北京
6	浙江大学附属第一医院	徐农	中国	浙江	杭州
7	中山大学附属肿瘤医院	周志伟	中国	广东	广州
8	江苏省人民医院	殷咏梅	中国	江苏	南京
9	南京81医院	秦叔逵	中国	江苏	南京
10	哈尔滨医科大学肿瘤医院	白玉贤	中国	黑龙江	哈尔滨
11	浙江大学附属第二医院	袁瑛	中国	浙江	杭州
12	西安交大第一附属医院	李恩孝	中国	陕西	西安
13	复旦大学附属中山医院	刘天舒	中国	上海	上海
14	复旦大学附属肿瘤医院	虞先睿	中国	上海	上海
15	北京大学第三医院	修典荣	中国	北京	北京
16	中山大学附属第六医院	邓艳红	中国	广东	广州
17	吉林省肿瘤医院	程颖	中国	吉林	长春
18	苏州大学附属第一医院	陶敏	中国	江苏	苏州
19	郑州大学第一附属医院	李醒亚	中国	河南	郑州