CEA CAR-T治疗胰腺癌创生存期5倍延长奇迹，肝转移病灶完全缓解
胃肠道及肝胆管癌血源性播散最常累及肝脏，不少患者初诊时已发生肝转移(LM)。尽管近年LM治疗有进展，仍是此类患者死亡主因，也是实体瘤死亡的常见诱因。
近年细胞治疗在血液系统恶性肿瘤中成果显著，其中CAR-T细胞可高特异性识别并杀伤肿瘤细胞;癌胚抗原(CEA)因表达量高且血清可检测，成为CAR-T治疗腺癌肝转移的理想靶点。
近期《癌症免疫治疗杂志》报道一则振奋案例(NCT02850536)：一名胰腺腺癌肝转移患者接受靶向CEA的CAR-T治疗后，PET-CT显示肝脏出现完全代谢反应，且持续13个月。研究证实，区域输注CAR-T疗法对当前免疫治疗成功率低的此类适应症，兼具生物活性与安全性，为此类患者带来了新的曙光与选择!
▲截图源自“BMJ”
CEA CAR-T疗法为胰腺癌患者带来"生存奇迹"!IV期肝转移患者生存期延长近5倍,肝转移病灶完全缓解持续13个月
该患者是一位50多岁男性，确诊持续性低分化胰腺腺癌伴肝转移，美国东部肿瘤协作组(ECOG)体能状态评分为0分，曾接受一线标准全身化疗(5-氟尿嘧啶、亚叶酸钙、伊立替康、奥沙利铂，即FOLFIRINOX方案)。因治疗耐药入组，接受第二代抗CEA CAR-T疗法联合低剂量白细胞介素-2(IL-2)治疗。
结果显示：CAR-T输注6周后，正电子发射断层扫描(PET-CT)提示肝脏内原氟脱氧葡萄糖(FDG)阳性病灶完全无代谢活性，该完全代谢反应持续13个月;静脉增强CT显示目标病灶稳定或略缩小，无新增转移灶。治疗3.7个月时，PET扫描显示肝脏仍维持无代谢活性，但胰头原发灶代谢活性升高，患者随即接受胰腺肿块放疗(以5-氟尿嘧啶为放射增敏剂)，后续扫描显示原发肿瘤灶亦达完全代谢缓解。该患者总生存期(OS)长达23.2个月——而多数IV期胰腺腺癌患者中位生存期仅5个月，意味着CEA CAR-T疗法让这位化疗耐药患者的生存期延长近5倍(4.64倍)。
▲图源“JITC”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除
在肿瘤标志物层面，以治疗中最低点计，患者癌胚抗原(CEA)下降81%、糖类抗原19-9(CA19-9)下降68%，且两类标志物均在治疗后2-3个月内恢复正常(详见下图)。病理分析显示，肝肿瘤活检标本出现大面积透明纤维化，无正常肝组织损伤迹象，且肿瘤标本中检测到大量CAR+细胞。
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综上，该案例证实：对全身细胞毒性疗法耐药的IV期胰腺癌患者，采用第二代抗CEA CAR-T联合低剂量IL-2治疗可获持久抗肿瘤活性且毒性低。结合既往CAR-T肝动脉输注(HAI)试验数据，进一步证明此方案安全性优异、生物活性令人鼓舞;同时提示，区域性抗CEA CAR-T输注联合IL-2持续静脉输注(CIVI)，能安全有效靶向CEA阳性肝转移灶，在这类公认的难治性疾病中成功实现抗肿瘤活性。
CEA CAR-T疗法破解实体瘤难治性困境
癌胚抗原(CEA)是胃肠道癌症的高敏感性标志物，在结直肠癌(CRC)的组织及血清中广泛表达。值得注意的是，除胃肠道外，CEA仅在上皮细胞面向管腔的顶端膜面呈低水平表达，而这一区域难以被免疫细胞触及——这一特性使其成为CAR-T疗法的理想靶点。
该疗法的优先适用人群包括治疗失败、术后担忧复发及CEA指标异常的患者，适用癌种涵盖结直肠癌、非小细胞肺癌、乳腺癌、胃癌、胰腺癌等。针对实体瘤治疗难题，CEACAR-T疗法主要通过三大技术革新实现突破：
1、双平台突破微环境：PhiCAR®助力CAR-T细胞穿透肿瘤物理屏障，RESCAR®逆转免疫抑制信号，让“杀癌部队”顺利抵达病灶。
2、缺氧响应精准定位：针对肿瘤常处的低氧环境，该CAR-T细胞在此条件下活性更强，可精准锁定转移灶。
3、给药策略创新增效：腹腔直接注射使CAR-T细胞快速浸润肠癌腹膜转移灶，局部浓度达静脉输注的10倍，实现“火力集中打击”。
小编寄语
CEA CAR-T堪称实体瘤CAR-T研究领域的标杆。从临床数据来看，其安全性表现尤为亮眼：无论是在结直肠癌还是肺癌的临床研究中，均未出现3级以上细胞因子风暴或神经毒性;即便出现腹泻等常见副作用，经激素治疗后也能快速缓解。
目前，国内多家癌症中心正开展CEA CAR-T临床试验，晚期耐药、术后高危等患者均可提交病历评估入组资格。想寻求CAR-T、TCR-T、TIL等细胞疗法及其他国内外治疗新技术帮助的患者，可将治疗经历、影像学检查结果等，提交至医学部，进行初步评估。
参考资料
[1]Katz S C,et al.HITM-SURE: Hepatic immunotherapy for metastases phase Ib anti-CEA CAR-T study utilizing pressure enabled drug delivery[J]. Journal for immunotherapy of cancer, 2020, 8(2): e001097.
https://jitc.bmj.com/content/8/2/e001097
