全球首创CLDN18.2靶向药佐妥昔单抗(Zolbetuximab、威络益、Vyloy)联合疗法开出中国首张处方,晚期胃癌中位总生存超1年
2025年6月27日，佐妥昔单抗联合含氟尿嘧啶类及铂类药物的治疗方案，在北京、广州、上海、四川等地医院开出首张处方。作为我国首个且目前唯一获批的Claudin18.2(CLDN18.2)靶向创新疗法，该方案正式落地临床，不仅为晚期胃癌患者带来延长生存期的新希望，更意味着曾被视为“难治之症”的晚期胃癌，如今有了更具针对性的治疗选择!
全球首个CLDN18.2靶向药落地中国,填补晚期胃癌30年治疗空白
胃癌是中国癌症相关死亡的第三大病因，2022年导致超26万例患者死亡。由于早期症状隐匿，约60%的中国患者确诊时已进展至晚期，而晚期胃癌的治疗手段极为有限——我国晚期患者五年生存率仅9.1%，因此，临床迫切需要突破性疗法延缓疾病进展。
尤其是CLDN18.2阳性且HER2阴性的晚期胃及胃食管交界处癌患者，长期面临治疗选择匮乏、生存预后差的困境。而，佐妥昔单抗(Zolbetuximab，Vyloy®，威络益®)作为全球首个获批的CLDN18.2靶向IgG1单克隆抗体，为这类难治性患者带来了长生存的新希望。
2024年12月25日，国家药监局批准其联合氟尿嘧啶类及铂类化疗，用于一线治疗CLDN18.2阳性、HER2阴性的局部晚期不可切除或转移性胃/胃食管交界处腺癌，填补了这一领域的治疗空白。
佐妥昔单抗重塑胃癌生存曲线:中位总生存期超1年,无进展生存超9个月
全球知名期刊《新英格兰医学杂志》曾报道过“佐妥昔单抗(Zolbetuximab)治疗胃腺癌或胃食管连接部腺癌”的相关研究数据。该研究共入组1,072例胃腺癌或胃食管连接部腺癌患者，随机分为佐妥昔单抗组(537例)、安慰剂组(535例)。
结果显示：佐妥昔单抗组中位总生存期(OS)为16.4个月，较安慰剂组的13.7个月显著延长(95%CI：0.67～0.89，详见下图B)。中位无进展生存期(PFS)分别为9.2个月(佐妥昔单抗组) vs 8.2个月(安慰剂组，95%CI：0.61～0.83，详见下图A)，两项关键指标均展现出显著临床获益。
▲图源“N Engl J Med”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除
更多Claudin18.2的新药/新疗法正在招募中……
相信看了上面的数据，Claudin18.2阳性癌症患者，一定重燃了希望!好消息是，除了上面提到的佐妥昔单抗外，目前国内外还有多款针对Claudin18.2的新药获新疗法正在招募胃癌、胰腺癌等多款实体肿瘤患者，包括但不限于：
1、SYSA1801
SYSA1801是一种靶向CLDN18.2的ADC，可递送微管抑制剂MMAE。临床前研究表明，SYSA1801在表达CLDN18.2的胃癌、胰腺癌和肺癌的多种细胞系和PDX中表现出显著的体内和体外抗肿瘤活性。
I期试验纳入的33名耐药复发性实体瘤患者中，26名(78.8%)患有胃癌。在第I部分中，患者接受了高达3mg/kg的SYSA1801。在17名可评估的胃癌患者中，ORR为47.1%(8名患者为PR)，DCR为64.7%(3名患者为SD)。SYSA1801的最佳剂量正在探索中(NCT05009966)。
2、ASKB589
ASKB589是一种人源化抗CLDN18.2IgG1mAb，具有高亲和力和增强的ADCC。已公布ASKB589对晚期实体瘤患者的I/II期剂量递增和扩展研究的初步结果(NCT04632108)。
在A部分9名可评估患者(≥10mg/kgASKB589)中，5名患者(45%)的肿瘤缩小，而2名患者获得部分缓解(PR)。此外，6名患者病情稳定(SD)，疾病控制率(DCR)高达89%。在B部分12名可评估患者(≥6mg/kgASKB589)中，所有患者的肿瘤均缩小，9名患者获得PR，客观缓解率(ORR)高达75%，DCR疾病控制率(DCR)更是达到100%。综上，ASKB589显示出高达20mg/kg剂量的可控安全性和良好的抗肿瘤活性。
3、LM-302
LM-302(TPX-4589)是一种针对CLDN18.2而开发的新型ADC，由重组人源化抗CLDN18.2IgG1mAb(LM-102)与细胞毒性有效载荷MMAE偶联而成。根据临床前数据，在高表达和低表达的胃和胰腺CLDN18.2肿瘤模型中，LM-302体外有效抑制肿瘤细胞增殖，体内减少肿瘤生长。此外，在GC肿瘤模型中，与佐贝妥昔单抗相比，LM-302表现出更好的内化和疗效。
目前，针对CLDN18.2阳性晚期实体瘤患者的LM-302的I期研究正在评估中(NCT05001516)。此外，目前正在进行一项I/II期、开放标签、多中心研究，旨在评估LM-302联合特瑞普利单抗(抗PD-1抗体)对晚期实体瘤患者的安全性和耐受性(NCT05188664)。
4、TQB2103
TQB2103是中国生物制药自主研发的针对CLDN18.2的ADC药物。TQB2103与表面表达CLDN18.2的肿瘤细胞结合后，被内化并运输到溶酶体，在溶酶体中释放细胞毒性有效载荷，从而通过脱氧核糖核酸(DNA)损伤选择性杀死肿瘤细胞。通过旁观者效应，它可以杀死相邻的阴性肿瘤细胞。目前正在进行一项I期临床试验，评估TQB2103注射液对晚期癌症患者的耐受性、安全性和有效性(NCT05867563)。
5、IMC002
IMC002是一种基于抗CLDN18.2VHH抗体的自体CAR-T细胞疗法，具有高特异性，与CLDN18.2无交叉反应。一项1期、开放标签、多中心、剂量递增研究旨在评估IMC002对CLDN18.2阳性胃肠道肿瘤患者的安全性、可行性和初步疗效，包括但不限于晚期胃癌、食管胃交界处腺癌和晚期胰腺癌(NCT05946226)。
约9-18名CLDN18.2阳性晚期胃肠道肿瘤患者将依次纳入三个剂量递增队列，以评估自体IMC002治疗的安全性和可行性。患者入组后将接受白细胞分离术和IMC002产品制备。如果病情迅速进展，患者可按照研究者的决定接受桥接疗法。在接受环磷酰胺、氟达拉滨和白蛋白紫杉醇淋巴细胞清除治疗后，患者将被分配到三个剂量递增组接受CAR-T细胞治疗。
小编寄语
根据上述的研究数据，对于HER2阴性、局部晚期不可切除或转移性胃或胃食管连接部腺癌且肿瘤为 claudin 18.2阳性的患者，佐妥昔单抗联合化疗可延长无进展生存期和总生存期，优于安慰剂联合化疗，且未观察到严重不良反应。
未来，我们有望看到更多高效、低毒的CLDN18.2靶向治疗药物问世，并且在联合治疗模式的探索上取得更大突破，从而显著提高胃癌患者的治疗效果，改善患者的生存质量和预后，为胃癌的攻克迈出坚实的一步。想了解胃癌更多靶向药的患者，可将治疗经历、近期病理报告、基因检查结果等，提交至医学部，初步评估获得用药方案及临床试验推荐。
参考资料
[1]Shitara K,et al.Zolbetuximab in gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma[J]. New England Journal of Medicine, 2024, 391(12): 1159-1162.
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMc2409512#ap2
[2]https://m.bjnews.com.cn/detail/1751017933168712.html
