新型TIL细胞疗法治疗胃肠道癌症,为患者带来新的生存希望
晚期肠癌患者实现完全缓解，全新TIL疗法为胃癌，肠癌患者带来全新的生存突破!
在过去十年中，PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂彻底改变了多种实体瘤的治疗格局，然而胃肠道癌患者的临床获益始终有限。如何突破免疫治疗耐药性、扩大获益人群，成为全球肿瘤学界亟待攻克的难题。
近日，一项刊登于国际顶级期刊《柳叶刀》的Ⅰ期临床研究(NCT04426669)带来震撼突破——经CRISPR-Cas9基因编辑的肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)疗法，通过敲除胞内免疫检查点基因CISH，在转移性胃肠道癌患者中展现出显著抗肿瘤活性，尤其对传统免疫治疗耐药的患者实现完全缓解，为消化道肿瘤治疗开辟了全新路径。
免疫治疗新边疆:新型TIL疗法为胃肠道癌患者带来生存新希望
与传统治疗方式不同，TIL细胞能够精准识别和筛选肿瘤中能够特异性识别并攻击患者肿瘤细胞。科学家会在实验室中将这些珍贵的TIL细胞进行大规模培养，然后最终将其注入患者体内。
这项新研究在TIL的基础上，聚焦于CISH基因(细胞因子诱导SH2蛋白编码基因)，其作为SOCS家族成员，可通过负向调控JAK-STAT信号通路抑制T细胞活化，是近年来发现的关键胞内免疫检查点。通过
CRISPR-Cas9基因编辑技术敲除TIL中的CISH基因，可解除T细胞活化的“刹车”机制，增强其对肿瘤新抗原的识别与杀伤能力。
首次人体Ⅰ期研究入组了18-70岁、一线治疗失败的转移性胃肠道上皮癌患者(包括胃癌、结直肠癌等)，要求可手术获取肿瘤组织以制备TIL，且存在可测量病灶。2020年5月12日至2022年9月16日期间，共有22名参与者入组接受TIL治疗。
治疗流程如下：
TIL制备：从肿瘤活检样本中筛选具有新抗原反应性的TIL，经CRISPR-Cas9敲除CISH基因后体外扩增。
预处理：患者接受非清髓性淋巴细胞耗竭化疗(环磷酰胺+氟达拉滨)，为编辑TIL“腾出生存空间”。
细胞输注：回输CISH敲除TIL，随后给予高剂量IL-2(阿地白介素)促进T细胞增殖。
最终有19名患者成功制备CISH敲除TIL，其中12例接受细胞输注。
结果显示：疾病控制率(DCR)
●第28天：50%(6/12)病情稳定(SD)
●第56天：33%(4/12)持续SD
值得振奋的是，1名幸运的微卫星不稳定性高(MSI-H)结直肠癌患者，在既往接受PD-1/CTLA-4联合疗法耐药后，接受新型CISH敲除TIL治疗后，肿瘤靶病灶全部消失，实现完全缓解(CR)，缓解持续超21个月，且未接受其他抗肿瘤治疗。
这项研究首次证明，通过基因编辑敲除胞内免疫检查点可增强TIL疗法对胃肠道癌的疗效，尤其在传统免疫治疗失败的患者中展现出惊人潜力。
从CAR-T到CRISPR编辑TIL，基因工程技术正推动肿瘤免疫治疗向“精准化”“个性化”迈进。本研究不仅为胃肠道癌患者带来新希望，更揭示了胞内检查点在免疫耐药中的关键作用。随着CRISPR技术的成熟与联合疗法的探索，未来或可通过多靶点编辑(如同时敲除CISH与PD-1)进一步提升疗效，让更多“免疫沙漠型”肿瘤患者获益。
TIL疗法:抗癌"敢死队"如何练成
可能你会好奇，TIL疗法究竟有何独特之处?其实，TIL疗法就像是一支经过特殊训练的抗癌“特种兵”部队。首先，科研人员会从患者的肿瘤组织中识别和筛选出能够特异性识别并攻击肿瘤细胞的免疫细胞(TIL)，这些细胞是人体自身免疫系统中深入到肿瘤内部打击敌人的战斗力最强的“敢死队”。
接着，科学家在实验室里对这些TIL进行大规模培养，让它们“兵强马壮”。最后，再把这些大量扩增后的TIL回输到患者体内，它们就会像训练有素的战士一样，精准地找到并攻击癌细胞。
这种疗法利用能够识别并靶向患者肿瘤的T细胞作为攻克癌症的免疫大军回输到体内，是根据每个癌症患者量身定制的个体化抗癌疗法，具有多克隆化，可特异性识别多种新生抗原，个体化，高度特异性，持久性，输注后可形成免疫记忆等特点。
它的开创者是免疫界泰斗Rosenberg及其团队。TIL疗法的历史可以追溯到1986年，当人类TIL扩增并注射到小鼠体内时，它们导致肝脏和肺部转移性肿瘤消退。两年后，罗森伯格及其同事宣布，20名转移性黑色素瘤患者接受了自身TIL输注——这是TIL疗法首次用于人类，初步结果令人鼓舞：11名患者的肿瘤消退持续2至13个月，且毒性可逆。
TIL细胞疗法可以治疗哪些癌症
2024年2月16日，FDA加速批准lifileucel(LN-144)上市，适应症为：用于治疗既往接受过PD-1抗体治疗的不可切除或转移性黑色素瘤成人患者，如果BRAFV600呈阳性，则可使用BRAF抑制剂联合或不联合MEK抑制剂治疗。获批的临床数据显示：在平均接受过3线治疗方案(1~9)的晚期黑色素瘤患者中，客观缓解率(ORR)达到31.4%，疾病控制率(DCR)高达77.8%!这意味着近80%的极晚期患者肿瘤出现不同程度缩小或控制稳定!特别值得一提的是，在接受lifileucel治疗2年后，7名部分缓解(PR)的患者肿瘤持续缩小，最终全部消失，达到完全缓解(CR)!
此外，无论国内还是国际，TIL疗法正在针对广泛的实体瘤进行大量的临床试验并显示出了卓越的治疗潜力，其中包括：结肠癌、胆管癌、乳腺癌、人乳头瘤病毒(HPV)相关的癌症、非小细胞肺癌、头颈部肿瘤、卵巢癌、肉瘤、间变性甲状腺癌。
此外，临床前研究表明，其他一些肿瘤，例如上皮性卵巢癌，也可能是这种治疗的良好候选者。
中国TIL疗法有哪些研究进展
曾经，这种先进的治疗技术一直掌握在医疗水平发达的国家，很多病友在苦苦等待中遗憾离开。这一切都将被重写!目前国内共有19家企业布局TIL疗法，并取得了突破性的进展。
01、全球首款无需清淋天然TIL疗法研发成功
上海君赛生物已成功研发全球首款无需清淋，无需IL-2注射的天然TIL细胞疗法--GC101，并于2022年4月经国家药监局批准进入临床I期，目前正在国内8家权威三甲医院开展针对多种晚期实体肿瘤的临床试验。
临床数据显示：针对肺癌、黑色素瘤、宫颈癌等多种晚期恶性实体肿瘤，GC101的客观缓解率(ORR)超38%，并且已有4例患者肿瘤完全清除，达到完全缓解(CR)，其中无瘤生存最久时间已超2年，另有6例患者获得PR疗效(肿瘤缩小>30%)。
这种国研创新型TIL疗法与美国上市的AMTAGVI™(Lifileucel)不同，所有患者仅需入住普通病房即可接受治疗，TIL细胞回输前无需接受高强度非清髓性清淋预处理，TIL细胞回输后无需输注任何剂量的IL-2。简化后的临床方案仍可保证TIL细胞在患者体内有效增殖，极大避免AMTAGVI™黑框警告相关不良反应(如：治疗相关死亡事件、持续性严重细胞减少症、严重感染、心肺功能和肾功能损伤等)发生风险，大幅提高TIL疗法安全性、便捷性及可及性。
02、疾病控制率高达90.9%!GT101对多种实体瘤有效
GT101是沙砾生物自主研发的一款自体肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)疗法，也是我国首个获批临床的TIL细胞药物。
2024年ASCO大会上GT101TIL疗法的1期临床试验(NCT05430373)公布了最新结果。截至2023年11月10日，共有14例复发或转移性实体瘤(包括小细胞肺癌、黑色素瘤、宫颈癌)患者入组，结果显示：客观缓解率(ORR)为35.7%。其中，28.6%(4例)患者达到部分缓解(PR)、57.1%(8例)达到病情稳定(SD)、7.1%(1例)患者幸运地获得了完全缓解(CR)!
在宫颈癌患者(n=11)中：客观缓解率(ORR)高达45.5%(5/11);疾病控制率(DCR)高达90.9%(10/11)。
国内患者如何接受TIL疗法
好消息是，目前GC101，GT101针对晚期黑色素瘤及实体瘤的临床试验仍在进行中，很多患者已通过我们成功入组。
主要入组条件
●18-75岁，男女不限，无严重基础疾病;
●仅患一种恶性实体肿瘤，恶性黑色素瘤、肺癌、头颈部鳞癌、食管鳞癌、宫颈癌、子宫内膜癌等优先;
●经标准治疗失败或缺乏有效治疗方法;
●至少有2个病灶，身体情况可支持手术取材，取材病灶未接受过局部治疗(如放疗、射频治疗、溶瘤病毒、溶瘤细菌等)。
想寻求TILs及其他国内外新抗癌治疗帮助，且经济条件允许的情况下，可以先将病历提交至医学部进行初步评估，一旦审核通过，有机会获得”天价“疗法免费治疗的机会。
TIL疗法的批准反映了使用自身免疫细胞攻克癌症的免疫治疗领域的重大进展。越来越多的医生将有能力让合适的患者在正确的时间获得个体化”量体裁衣“式的治疗方案!并且随着国家和相关部门的重视，众多国研企业已突破性解决TIL疗法关键共性问题，实现TIL细胞“养得出、养得好、用得起、用得顺”的多层次目标，覆盖多种类型实体肿瘤。相信这些效果好的抗癌疗法都会加快在我国上市和纳入医保的步伐，让更多的百姓获益，我们共同期待!随着更多治疗方案的发展，晚期肿瘤患者将迎来更多治疗选择和希望，我们期待人类攻克癌症的那一天早日到来。
