实体瘤治疗新革命!看CAR-T细胞疗法是如何改写晚期患者命运的
免疫疗法已然成为人类对抗癌症新的希望，而CAR-T疗法则是近年来最有前景的肿瘤免疫疗法之一。这项技术在治疗各种恶性肿瘤方面取得了巨大进展，已成功应用于多种血液恶性肿瘤的治疗。最典型的当属2012年成功“治愈”白血病的女孩Emily Whitehead，目前她无癌生存已超12年。
2012年，患上急性淋巴细胞白血病的Emily，在病情二次复发且无药可以治疗的情况下，参与了费城医院启动的一项针对儿童B细胞急性淋巴细胞白血病的CAR-T临床试验。通过靶向CD19的CAR-T治疗，3周后，Emily的癌细胞完全消失。12年过去，依然没有复发。
除了在血液肿瘤方面的超绝疗效外，CAR-T疗法在实体瘤方面的战绩也不容小觑!2025年4月12日，国研CAR-T疗法领域传来令人振奋的好消息!由上海市肺部肿瘤临床医学中心主任陆舜教授作为主要研究者(PI)发起的全球首个靶向GPC3(磷脂酰肌醇蛋白聚糖3)自体CAR-T细胞疗法C-CAR031治疗晚期鳞状细胞肺癌的临床研究，已顺利在上海市交通大学医学院附属胸科医院完成首例患者回输。
据GLOBOCAN数据，2022年中国估计有1,060,600例新诊断的肺癌和733,300例肺癌相关死亡，非小细胞肺癌占肺癌的80%，其中20%~30%为鳞癌亚型。尽管靶向治疗与免疫治疗革新了部分患者预后，但针对无驱动基因突变且PD-(L)1抑制剂以及含铂双药化疗后耐药的晚期人群，临床仍缺乏有效手段，五年生存率仅为6%。
主要研究者陆舜教授表示，将靶向 GPC3 的新一代 CAR-T 技术应用于肺癌治疗，是一次极具挑战性的创新尝试。首例患者的成功回输验证了临床转化的可行性，为既往 PD-1 耐药、驱动基因阴性患者开辟了‘第三种武器’的可能性。随着后续剂量探索和疗效观察的推进，让我们期待能重塑晚期鳞状细胞肺癌的治疗格局。
疾病控制率高达91.3%!肝癌CAR-T疗法C-CAR031闪耀国际
C-CAR031是西比曼和阿斯利康联合开发的一种自体、装甲靶向GPC3的CAR-T细胞疗法。2024年6月4日，美国临床肿瘤学会(ASCO)年会公布了一款靶向磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3(GPC3)CAR-T疗法C-CAR031(AZD7003)的最新临床试验结果。
研究表明，超90%的GPC3阳性晚期肝细胞癌(HCC)患者的肿瘤缩小，其中接受最高剂量C-CAR031治疗患者的总缓解率(ORR)高达75%，且所有安全性可逆。
研究人员表示，这是首个在肝癌治疗上显示具疗效的CAR-T疗法，也是GPC3靶点的首次临床验证，具有重要的临床意义。C-CAR031的临床试验共纳入24例GPC3阳性晚期HCC患者，这些患者曾接受≥1线全身治疗并发生疾病进展。
截至2024年3月14日，共有24例患者接受了4个剂量水平(DL)的C-CAR031输注，在23例可评估疗效患者中，接受所有剂量水平治疗患者的疾病控制率为91.3%，客观缓解率为56.5%。在接受剂量水平4的患者中，其客观缓解率高达75%。中位总生存期(mOS)为 11.14 个月，且所有不良反应均为可逆。
值得一提的是，C-CAR031其中设计同时“装备”了TGFβ以抵抗免疫抑制微环境，以增强其效力。
目前免疫临床试验急招急性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤等癌种!
除了上述提到的血液肿瘤外，实体瘤癌友在经济条件允许的情况下可以尝试CAR-T项目进行治疗。
具体流程可将病理报告、治疗经历及出院小结等提交至医学部进行初步评估!
虽然，CAR-T疗法在实体肿瘤方面如肝癌、胃癌、胰腺癌等消化系统肿瘤中也取得了一定的疗效，但是少之又少，这主要是碍于靶点选择困难、CAR-T细胞进入肿瘤组织困难、CAR-T细胞进入肿瘤组织后容易被其他免疫抑制性的分子或细胞所阻挡无法发挥作用等。
但国内外的学者针对CAR-T进行了多种改造，不断地发现新靶点，以用于治疗多种实体肿瘤。
随着针对实体瘤的CAR-T治疗的临床试验数量不断增加，现对这些试验进行总结，以探索基于特定肿瘤微环境选择合适靶点的方法。如下图为针对不同的癌症的抗原分类。
不同癌症的CAR-T靶点分类
喜讯!科济药业CLDN18.2 CAR-T胃癌关键II期临床试验取得初步阳性结果
作为国际上首个针对Claudin18.2的CAR-T细胞，CT041从2019年首次亮相就惊艳世界，其显著的疗效展现出对消化系统肿瘤的良好治疗前景。
2025年3月3日，科济药业宣布， 其自主研发的靶向Claudin18.2的自体CAR-T疗法——舒瑞基奥仑赛注射液(satri-cel，CT041)正式被国家药品监督管理局药品审评中心纳入突破性治疗药物品种名单，拟定适应症为既往接受过至少二线治疗失败的Claudin18.2表达阳性的晚期胃/食管胃结合部腺癌。
科济药业创始人李宗海博士表示：正在全力推进CT041的上市申请准备工作，很高兴CT041能获得突破性治疗药物品种，这将有望加速该产品的上市并早日惠及患者。
2024年12月30日，舒瑞基奥仑赛注射液在治疗胃癌的中国关键II期临床试验CT041-ST-01(NCT04581473)中取得了重要突破，成功达到主要终点;与研究者选择的治疗组相比，PFS(无进展生存期)有显著改善。这一成果标志着实体瘤CAR-T疗法领域迈出了重要一步。
据小编获悉，这款CAR-T疗法将于2025年上半年向国家药品监督管理局(NMPA)递交新药申请(NDA)，如果一切顺利的话，舒瑞基奥仑赛即将成为全球首款针对实体瘤的CAR-T产品，早日惠及广大患者。
CT041取得成就一览
2020年5月，FDA批准了CT041用于治疗claudin18.2阳性的胃、胃食管连接处或胰腺腺癌患者的研究新药(IND)许可;
2020年，美国FDA授予其孤儿药认定，用于治疗胃癌/胃食管结合部癌;
2021年，CT041先后获得欧洲药品管理局(EMA)的孤儿药认定、欧洲“优先药物”(PRIME)资格;
2022年，CT041获美国FDA授予“再生医学先进疗法”(RMAT)资格。
2022年3月3日，CT041获中国国家药品监督管理局(NMPA)药品审评中心(CDE)同意进入确证性Ⅱ期临床试验!
疾病控制率达92%!全球首创CLDN18.2 CAR-T舒瑞基奥仑赛治疗胃癌效果惊艳
Satri-cel是一种潜在全球同类首创的、靶向CLDN18.2蛋白的自体CAR-T细胞候选产品，用于治疗CLDN18.2阳性实体瘤，主要治疗胃癌/食管胃结合部腺癌及胰腺癌。
2024年6月3日，科济药业靶向Claudin18.2 CAR-T产品Satri-cel治疗胃肠道肿瘤：1期临床试验的最终结果发表在国际顶级期刊《Nature Medicine》杂志上。
▲截自《Nature Medicine》杂志
这是一项单臂、开放标签的I期临床试验，旨在评估Satri-cel在Claudin18.2阳性的晚期消化系统肿瘤患者中的安全性和有效性。2019年3月26日~2022年1月21日期间进行患者入组，共有98例患者接受了Satri-cel输注。数据截止到2024年1月26日，中位随访时间为32.4个月，最长随访时间为41.0个月。
98例患者中有90例(91.8%)基线有靶病灶，其中70例患者显示肿瘤不同程度的肿瘤退缩。所有98例CLDN18.2阳性的晚期胃肠道肿瘤患者(包括胃和胃食管交界腺癌、胰腺癌、胆管癌等)的客观缓解率(ORR)为38.8%，疾病控制率(DCR)为91.8%，中位无进展生存期(PFS)为4.4个月，中位总生存期(OS)为8.8个月。
▲截自《Nature Medicine》杂志
在51例Satri-cel单药治疗、存在靶病灶的胃癌/食管胃结合部腺癌患者中，客观缓解率(ORR)和疾病控制率(DCR)分别为54.9%(28/51)和96.1%(49/51)，中位缓解持续时间(mDOR)为6.4个月。
▲截自《Nature Medicine》杂志
在所有接受Satri-cel单药治疗的胃癌/食管胃结合部腺癌患者(n=59)中，中位无进展生存期(mPFS)为5.8个月，中位总生存期(mOS)为9.0个月，12个月的生存率为37.3%。临床获益人群(即CR/PR+SD≥6个月)(n=36)的生存获益更加显著，中位无进展生存期(mPFS)为8.4个月(vs 2.6个月)，中位总生存期(mOS)为12.5个月(vs 4.0个月)。
此外，Claudin18.2高表达且无肝转移或骨转移的胃癌/食管胃结合部腺癌患者(n=35)也显示出更加显著的治疗获益，mPFS和mOS分别为8.4个月(vs 3.7个月)和13.1个月(vs 6.3个月)。
北京大学肿瘤医院的沈琳教授表示：“Satri-cel在Claudin18.2阳性的晚期消化系统肿瘤患者，特别是胃癌/食管胃结合部腺癌患者中显示出极具前景的疗效和可控的安全性特征。这一研究标志着CAR-T细胞疗法在实体瘤治疗领域的重大进展，意味着CAR-T有可能改变现有的治疗范式，也为探索更多创新性研究提供了重要的参考。”
据小编查阅ClinicalTrials及CDE(国家药监局)发现，目前批准临床的Claudin18.2产品就多达几十款，多数药物均是拟用于治疗晚期胃癌、胰腺癌及实体瘤患者。
因该靶点在正常组织中的高度特异性表达，再加上在多种癌症中的激活表达，使得Claudin18.2蛋白成为了研究人员开发胃癌、胰腺癌等实体瘤免疫疗法的理想靶点。同时，由于胃癌是国内的一大瘤种，Claudin 18.2靶点有望实现胃癌新靶点药物的瓶颈突破。
疾病控制率达73.7%,靶向GUCY2C的CAR-T疗法挑战结直肠癌
来自Jefferson Health的Sidney Kimmel癌症中心(SKCC)的研究人员表示，CAR-T细胞疗法可以成功杀死肿瘤(结直肠癌)并预防小鼠疾病模型中肿瘤的转移性生长。相关研究结果发表在《Cancer Immunology Research》期刊上，值得一提的是，发表在该期刊上的研究是进入到人体临床试验前的最后一步。
这款结肠直肠癌的肿瘤抗原称为GUCY2C。Jefferson药理学和实验治疗系主任，Scott Waldman博士将该抗原鉴定为结肠直肠癌的潜在生物标志物和治疗靶点。
2024年ASCO大会上我国的研究人员口头报告了靶向鸟苷酸环化酶2C(GUCY2C)的CAR-T疗法IM96治疗转移性结直肠癌患者的1期临床研究数据。
▲截自《Journal of Hematology & Oncology》
截至 2023 年 12 月，共纳入20例符合条件的患者并输注 IM96。所有患者的随访时间为 7~19 个月。11/20 例 (55%) 发现肝转移，20/20 例患者 (100%) 发现有效错配修复 (pMMR)，12/ 20 例患者(60%) 发现KRAS突变， 1/20 例患者 (5%) 发现NRAS突变，3/20 例患者 (15%) 发现BRAF突变。19例患者使用了桥接疗法。仅1/20患者(5%)出现神经毒性和≥3级细胞因子释放综合征(CRS)。未达到剂量限制性毒性及最大耐受剂量。
19例可评估患者中，疾病控制率(DCR)为73.7%，客观缓解率(ORR)为26.3%。在DL3组(12×108剂量)，无论有无肝转移，患者的ORR均为40.0%。DL3组的中位无进展生存期为7个月，中位反应持续时间为10个月。无反应患者在6 个月内均未出现疾病进展。肿瘤反应与所有患者的癌胚抗原水平显著下降相关。
研究表明，IM96 在 pMMR mCRC患者中具有持久的疗效和可接受的安全性，尤其在肝转移患者中显示出较高的治疗潜力。
肿瘤病灶完全消失或大幅缓解,CT041挑战胰腺癌效果惊艳
2023年9月21日，科济药业宣布该公司自主研发的靶向Claudin18.2的CAR-T细胞CT041治疗转移性胰腺癌的两个病例报告已发布在9月9日的《血液学与肿瘤学杂志》期刊上。
值得一提的是，这两则典型病例很具有代表性，全部都是化疗失败、全身转移、经历过一二线治疗失败的难治性胰腺癌患者。在参加实体瘤CAR-T疗法CT041临床试验后，均得到不同程度的肿瘤病灶大幅度缩小，甚至完全消失!再次印证了这款里程碑式CAR-T疗法的惊艳疗效!
▲截自《Journal of Hematology & Oncology》
典型病例1
一名58岁的女性胰腺癌患者，伴有肺及淋巴结转移。该患者先后经历一线白蛋白紫杉醇联合吉西他滨和二线伊立替康联合5-氟脲嘧啶治疗后失败。经检测其Claudin18.2表达为2+/70%后入组CT041临床试验。
在进行氟达拉滨、环磷酰胺、白蛋白紫杉醇方案清淋预处理后，患者于2021年9月接受CT041细胞输注。输注后患者出现2级细胞因子释放综合征(CRS)，在接受托珠单抗后恢复。根据RECIST v1.1标准，患者肿瘤评估达到部分缓解(PR)，肺部转移灶明显缩小。
典型病例2
一名75岁的高龄女性胰腺癌患者，于2019年5月接受了手术切除，诊断为pT2N0期胰腺癌。术后随访5个月时发现肺转移。自2019年12月开始一线S-1单药化疗，在行手术野姑息性放疗期间肺部转移。经检测其Claudin18.2表达为3+/60%后入组CT041临床试验。
在进行氟达拉滨、环磷酰胺、白蛋白紫杉醇方案清淋预处理后，患者于2021年7月输注CT041细胞输注。输注后患者出现2级CRS，经托珠单抗治疗后恢复。患者在CT041输注后第4周进行首次肿评即达到部分缓解(PR)，后肺部靶病灶进一步消失达到完全缓解。截至2023年7月末次随访时患者仍处于持续缓解状态。
权威肿瘤专家表示：此次CT041的初步数据显示，CAR-T疗法对胰腺癌的治疗具有相当大的潜力，即使是对既往多种治疗方案失败的患者也是如此。希望CT041在将来有可能改变胰腺癌和其他实体瘤的治疗格局，让我们拭目以待!
除了上述小编提到的热门靶点外，还有很多治疗靶点，特整理如图所示。
中国CAR-T细胞临床试验进入井喷时代,或弯道超车
根据国家药审中心及企业公告梳理，人民日报健康客户端的记者发现，目前国内在研的CAR-T产品超过25款，其中包括传奇生物、科济生物、药明巨诺、森朗生物、驯鹿医疗、西比曼生物、信达生物等。这些公司在布局新一代CAR-T以及异体CAR-T技术，初步数据优异，有望获得全球市场。
2021年我国迎来了细胞免疫治疗的元年，作为先锋的CAR-T疗法，是未来发展方向之一。CAR-T疗法主要在于改造T细胞来使其识别肿瘤细胞的特殊靶点，理论上，可以有无数种针对不同靶点的CAR-T疗法，这意味着蕴含着无限可能。
希望不久的将来，能够在国内外医学科研工作者的努力下，降低细胞疗法毒副作用，降低价格，突破实体瘤的瓶颈，让越来越多的晚期癌症患者获益!
参考文献
1.https://www.nature.com/articles/s41591-025-03513-0#code-availability
2.https://ir.arcellx.com/news/news-details/2024/Arcellx-to-Present-Clinical-Data-for-Its-Phase-1-and-iMMagine-1-Studies-in-Patients-with-Relapsed-or-Refractory-Multiple-Myeloma-at-the-66th-ASH-Annual-Meeting-and-Exposition-and-Announces-Progress-in-iMMagine-3-Study/default.aspx
3.https://www.biospace.com/article/releases/innovative-cellular-therapeutics-ict-to-present-at-the-american-society-of-gene-and-cell-therapy-asgct-25th-annual-meeting/?s=62
4.https://jitc.bmj.com/content/9/2/e001162?rss=1#F1
5.https://meetings.asco.org/meetings/2022-asco-annual-meeting/288/program-guide/scheduled-sessions
6.https://www.onclive.com/view/gc012f-remains-safe-generates-durable-responses-in-relapsed-refractory-myeloma
7.https://www.onclive.com/view/efficacy-of-cldn6-directed-car-t-therapy-is-maintained-with-automated-manufacturing-in-solid-tumors
