从预后不良到总生存突破650天!TCR-T细胞疗法治疗滑膜肉瘤、结直肠癌、肺癌等,有患者CR超3年
滑膜肉瘤(SS)作为一种罕见的恶性癌症，约占所有软组织肉瘤(STS)的5%-10%。它如同隐匿在暗处的危险分子，主要好发于人体四肢，给患者带来极大的痛苦与威胁。由于其具有晚期极易出现局部复发和远处转移的特性，导致预后情况往往不容乐观。据临床数据统计，约50%的滑膜肉瘤病例会遭受局部复发或远处转移的困扰，而肺部则是最主要的受累部位。
长久以来，滑膜肉瘤的治疗手段主要以广泛手术切除为主，并联合放疗和/或化疗。然而，这些传统治疗方案存在一定的局限性，难以完全攻克这一顽固的疾病。如今，医学科研领域不断传来振奋人心的消息，TCR-T疗法横空出世，为滑膜肉瘤患者带来了全新的希望与选择!
近期，国际知名的《临床癌症研究》杂志报道了一项令人瞩目的临床数据：“应用TBI-1301(NY-ESO-1抗原特异性T细胞受体基因转导的T淋巴细胞)，治疗滑膜肉瘤的I/II期临床试验”显示，患者中位总生存期(OS)竟然长达650.0天，换算下来接近2年之久!这一突破性的成果，无疑让人们看到了TCR-T疗法在对抗滑膜肉瘤方面的巨大潜力，同时也为整个肿瘤治疗领域注入了一剂强心针!相信随着TCR-T疗法的不断完善与推广，会有越来越多的癌症患者能够从中受益，重获健康与新生!
▲截图源自“AACR”
靶向NY-ESO-1的TCR-T疗法,强势斩杀滑膜肉瘤,中位总生存期突破650天
据报道，纽约食管鳞状细胞癌1(NY-ESO-1)抗原是一种疏水性癌睾丸抗原，由X染色体上的CTAG1B基因编码，在神经母细胞瘤、骨髓瘤、转移性黑色素瘤、膀胱癌、食管癌、肝细胞癌、头颈癌、前列腺癌和乳腺癌等多种肿瘤类型中均有表达。近年来研究发现，NY-ESO-1在大量滑膜肉瘤(SS)样本中也有表达。经基因工程改造的自体T细胞，能够表达针对肿瘤相关抗原的克隆T细胞受体(TCR)，作为潜在的下一代过继免疫疗法备受关注。
《临床癌症研究》报道的这项研究，共纳入8例滑膜肉瘤患者，其中I期3例，II期5例，患者中位年龄为53.0(范围：21~61)岁。所有滑膜肉瘤病例入组时均处于IV期。在先前接受过SS治疗的患者中，7例有手术史，3例有放射治疗史，8例有抗癌药物治疗史，且所有患者都接受过蒽环类药物治疗。
结果显示：根据RECISTv1.1/irRECIST标准，客观缓解率(ORR)为50.0%(95%Cl，15.7–84.3)，8名患者中有4名获得最佳总体部分缓解(PR)，1例患者病情稳定(SD)。在8名患者中，7名观察到肿瘤消退，其中4名患者的肿瘤消退持续了36周以上(详见下图)。
▼肿瘤负荷减少的蜘蛛图
▲图源“Clin Cancer Res”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除
此外，根据RECIST1.1版和irRECIST标准，中位无进展生存期(PFS)为227.0天(详见下图A)，中位总生存期(OS)为650.0天(详见下图B)。
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特别值得一提的是，有一位21岁男性滑膜肉瘤患者(TBI1301-03-02)，已发生肺转移，在接受TCR-T治疗后，肿瘤持续缩小。下图的代表性CT扫描图像，清晰地显示了整个36周观察期内，该患者肿瘤缩小的程度。
▼一名患者(TBI1301–03–02)的代表性CT扫描图像
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中国患者如何寻求TCR-T疗法帮助
好消息是，目前多项TCR-T疗法研究正在中国紧锣密鼓地开展临床试验，且有大量患者借助全球肿瘤医生网的助力，成功入组并实现病情逆转。想申请的病友可将治疗经历、近期病理及影像学检查报告等，提交至医学部，初步评估病情或了解详细的入排标准。
个性化新抗原反应性TCR-T细胞,助转移性结直肠癌患者病灶显著消退
《Nature Medicine》报道了一项关于“转移性结直肠癌中个性化新抗原反应性TCR转导T细胞过继转移的2期临床试验(NCT03412877)”的中期结果。该结果表明，使用经基因改造、可表达个性化新抗原反应性TCR的T细胞进行过继细胞治疗(ACT)，人体能够耐受，且这种治疗方式可介导转移性结直肠癌患者的肿瘤消退。
本次研究共纳入7例转移性错配修复(MMR)功能正常的结直肠癌患者。所有患者此前均接受过至少两轮化疗，入组后接受了以个性化新抗原反应性TCR转导的外周血淋巴细胞(PBL)作为一线过继细胞治疗(ACT)。
结果显示：入组患者的中位无进展生存期(PFS)为4.6个月.依据实体瘤疗效评价标准(RECIST)1.1标准，3名患者(4378、4405和4420)出现了短暂的部分缓解(PR)，包括肝脏、肺部和淋巴结转移灶的消退(详见下图)。
▼蜘蛛图显示细胞输注时RECIST1.1目标肿瘤测量值的百分比变化
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具体来看，一位转移性直肠癌患者(患者4378)在接受治疗后，左肺局部复发和纵隔淋巴结出现消退(详见下图b)。
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另一例转移性结肠癌患者(患者4420)，通过支气管镜记录到右肺淋巴管浸润(上，轴位)、腹膜后淋巴结和肝周肿瘤(中、下，冠状位)均有消退(详见下图c)。
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最后一例转移性直肠癌患者(患者4405)，其肝转移、门静脉淋巴结和多发肺转移也都出现消退(详见下图d)。
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注：“A”表示：消融后伪影。
TCR-T疗法助子宫平滑肌肉瘤患者,完全缓解超3年
近年来，以免疫检查点为基础的免疫疗法蓬勃发展，像PD-1/PD-L1单克隆抗体，已在多种肿瘤治疗中得以应用，并展现出良好的临床效果。然而，免疫检查点治疗仅对少数癌症患者有效，所以亟待新的治疗选择与方法。而过继性T细胞疗法作为一种快速发展的肿瘤免疫治疗手段，原理是将大量在体外扩增的效应细胞引入患者体内，直接杀伤肿瘤细胞。其中，TCR-T细胞疗法更是治疗癌症的有力武器，且已在肉瘤患者中彰显出显著临床成效。
近期，全球知名期刊《Nature》子刊《Cell Death&Disease》报告了一例运用MAGE-A4si-TCR/HLA-A*2402基因修饰的T细胞治疗子宫平滑肌肉瘤的成功案例。
该患者为一名HLA-A*2402阳性的子宫平滑肌肉瘤女性。2014年8月14日，确诊为子宫平滑肌肉瘤(病理分期：IIA)，随后接受了手术。之后，该患者进行了3个周期的L-OHP+IFO+EPI方案辅助化疗，同年12月接受盆腔辅助放疗。然而遗憾的是，5个月后，CT扫描显示双肺转移(病理确诊为恶性肿瘤，肉瘤)。遂又接受了1轮贝伐单抗+CBP+DTIC方案化疗，1个月后的CT扫描提示病情进展。于是在2015年7月~10月，该患者又进行了4轮ENDOSTAR+DOX+GEM方案二线化疗，化疗后均达到完全缓解(CR)。鉴于肿瘤负荷较低，患者随后接受TCR基因修饰细胞治疗。
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入组后，患者先接受低剂量淋巴细胞清除(使用环磷酰胺、氟达拉滨)，接着接受两次MAGE-A4si-TCR细胞回输治疗。第二次输注后，进行为期7天的白细胞介素-2(IL-2)治疗，并皮下注射MAGE-A4肽(详见图4a)。
结果显示：治疗耐受性良好，未出现治疗相关的发病率、未出现严重的副作用。2015年7月13日化疗前，患者左肺门及纵隔淋巴结可见肿瘤肿块(白色圆圈所示);化疗60天后，即2015年12月16日，CT扫描显示肿块明显缩小。化疗后进行TCR基因修饰细胞治疗，并于2016年2月16日进行CT扫描。TCR-T细胞治疗后，每6个月进行一次CT扫描，显示完全缓解(CR)状态持续稳定超过3年(2019年3月15日)(图4b)。
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TCR-T疗法显奇效!KRAS突变非小细胞肺癌患者达部分缓解,右下叶病灶完全消散
在第六届国际癌症免疫治疗会议(CICON)上，公布了一个“首次运用基于非病毒SleepingBeauty系统制备的TCR-T细胞疗法，成功治疗实体瘤”的令人瞩目的案例!
患者为一名34岁女性，患有KRASG12D突变的肺腺癌，且无吸烟史。起初，患者接受了左下肺叶切除术，随后进行了4个周期的顺铂联合长春瑞滨术后辅助化疗，但肺部疾病还是复发了。此后，患者尝试卡铂、培美曲塞、帕博利珠单抗联合治疗，病情缓解后改为培美曲塞+帕博利珠单抗维持治疗。但遗憾的是，病情再度恶化。在此情形下，患者加入临床试验，接受KRAS突变特异性TCR-T细胞疗法。该疗法中所使用的TCR-T细胞通过SleepingBeautySystem技术制备，具备TCR表达量高、纯度高的显著优势。
结果显示：在接受淋巴细胞清除化疗以及TCR-T细胞输注后，患者右下叶病灶彻底消失(详见图1)，右上肺病灶明显缩小(详见图2)，右肺门淋巴结肿大问题得到缓解，右上肺原本因难以测量而未评估的病灶也出现缩小迹象(详见图3)。治疗至第12周时，患者成功达到部分缓解(PR)状态。
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小编寄语
TCR-T疗法与CAR-T同属于T细胞疗法，但TCR-T疗法的靶抗原范围更为广泛，被视作对抗实体瘤战场上的超级利刃，蕴藏着巨大潜力!尤为令人振奋的是，TCR-T疗法创新性地开辟出一条“一箭双雕”的神奇治疗路径，在同时向癌症和病毒感染发起猛烈攻击时，展现出令人惊叹的有效性、安全性与可行性。正因如此，近些年来，研究人员大胆尝试将TCR-T疗法应用于宫颈癌(主要由人乳头瘤病毒，即HPV感染引发)、乙肝病毒相关肝细胞癌等癌种的治疗。事实证明，他们的努力取得了令人瞩目的成就，TCR-T疗法在这些癌种的治疗中大放异彩，无疑为癌症治疗领域注入了一剂强心针，带来了全新的希望之光!
想寻求TCR-T、CAR-T、TILs疗法或国内外其他抗癌新技术帮助的病友，可将治疗经历、近期病理报告及影像学检查结果等资料，提交至全球肿瘤医生网医学部，进行初步评估或申请国内外抗癌会诊，以寻求适合自己的个体化治疗方案。
参考资料
[1]Kawai,et al."Safety and efficacy of NY-ESO-1 antigen-specific T-cell receptor gene-transduced T lymphocytes in patients with synovial sarcoma: a phase I/II clinical trial." Clinical Cancer Research 29.24 (2023): 5069-5078.
https://aacrjournals.org/clincancerres/article/29/24/5069/731661/Safety-and-Efficacy-of-NY-ESO-1-Antigen-Specific-T
[2]Parkhurst,et al."Adoptive transfer of personalized neoantigen-reactive TCR-transduced T cells in linkstatic colorectal cancer: phase 2 trial interim results." Nature Medicine 30.9 (2024): 2586-2595.
https://www.nature.com/articles/s41591-024-03109-0
[3]Sun,et al. "T-cell receptor gene therapy targeting melanoma-associated antigen-A4 by silencing of endogenous TCR inhibits tumor growth in mice and human." Cell death & disease 10.7 (2019): 475.
https://www.nature.com/articles/s41419-019-1717-8
[4]https://alaunos.com/wp-content/uploads/2022/09/30SEP2022-CICON-vF-1.pdf
