CAR-NK联合ANKTIVA方案获FDA"再生医学先进疗法"认定,细数全球四大CAR-NK细胞疗法抗癌攻坚成果,力破肠癌、淋巴瘤、白血病等
2025年2月27日，据生物医药媒体BioSpace报道，ImmunityBio公司宣布其CAR-NK(PD-L1 t-haNK)细胞疗法与IL-15超激动剂ANKTIVA®联合方案，获美国FDA授予“再生医学先进疗法”(RMAT)认定，用于逆转接受标准化疗/放疗后出现淋巴细胞减少症的多次复发局部晚期或转移性胰腺癌患者。
值得一提的是，这是CAR-NK细胞疗法在经历了长时间的沉寂后，再度传来的令人振奋的消息!无论是翘首以盼新治疗希望的广大患者，还是始终奋战在医疗一线、期待更有效治疗手段的工作者们，都对全球首款CAR-NK疗法获批上市满怀期待，让我们静待佳音，小编也将为大家持续报道后续最新消息!
▲截图源自“BioSpace”
CAR-NK联合ANKTIVA方案,斩获美国FDA"RMAT"认定,为提升胰腺癌生存率点亮希望
近五年多项研究证实，淋巴细胞计数低下(尤其是严重淋巴细胞减少症)与各类肿瘤患者生存率下降显著相关。ANKTIVA与CAR-NK(PD-L1 t-haNK)的联合获批，为这一临床难题提供了创新解决方案。
CAR-NK(PD-L1 t-haNK)和ANKTIVA都是同类首创的分子。其中，ANKTIVA是首创的IL-15激动剂IgG1融合复合物，它能激活自然杀伤(NK)细胞、杀伤性T细胞以及记忆性T细胞。这些免疫杀伤细胞的增殖，加之训练有素的免疫记忆被激活，会引发免疫原性细胞死亡，促使机体进入一种能产生持久完全反应的平衡状态。在与多种肿瘤类型的治疗方案联合运用时，ANKTIVA可提升其他疗法的有效性。
而CAR-NK(PD-L1t-haNK)则源自亲本aNK细胞系(NK-92)，是在符合cGMP条件下生产的人类同种异体、稳定的克隆NK细胞系。
ImmunityBio创始人PatrickSoon-Shiong表示：“FDA对NK细胞疗法作为通用抗癌方案的认可，标志着21世纪医学向细胞治疗领域的重要跨越。尤其是NK细胞疗法，作为一种通用的癌症疗法，在我们抗击癌症的进程中发挥着关键作用。ANKTIVA与CAR-NK的联合不仅逆转了放化疗导致的免疫损伤，更通过‘体内激活+体外输注’双模式重塑抗肿瘤免疫，这是癌症与病毒感染治疗领域的范式变革”!
公司计划基于QUILT系列临床试验数据，加速提交生物制品许可申请(BLA)，并推进与标准化疗/放疗的扩展治疗方案。FDA承诺将通过高效审评通道支持该疗法的证据生成与商业化进程。小编也期望能早日迎来CAR-NK疗法获批上市的好消息!
CAR-NK细胞疗法:癌症治疗领域的"潜力之星"
作为“先天免疫反应”的关键组成部分，NK细胞充当着抵御感染和异常细胞的首道防线。不同于T细胞等适应性免疫系统，NK细胞无需复杂的预刺激信号，便能识别出感染、衰老、受伤以及癌细胞表面的“细胞应激分子”。在用于同种异体治疗的移植过程中，NK细胞不会诱发“移植物抗宿主”疾病，且几乎不会出现免疫排斥迹象。
NK细胞的获取途径较为多样，既可以从成人捐献者的脐带血或外周血中轻松提取，也能够从由血液白细胞或成人组织细胞制成的诱导性多能干细胞(iPSC)中获取。iPSC具备多能性与永生性，能够定向分化为身体内的任何细胞类型。这些细胞在基因编辑后可进行克隆衍生，这一特性使其成为筛选理想基因编辑、确保无脱靶效应或突变的绝佳选择。相较于成本高达数十万美元的自体T细胞疗法，NK细胞不仅提取相对容易，制造成本也较低，可能仅需几千美元。再加上其出色的功能属性与安全性，NK细胞成为癌症患者极具吸引力的治疗选择。
而CAR-NK细胞疗法是一种新兴的免疫治疗手段，它巧妙融合了自然杀伤(NK)细胞天然的抗癌能力以及嵌合抗原受体(CAR)技术的靶向特性。经改造后的NK细胞宛如安装了“GPS”，能够精准定位并攻击癌细胞。在血液肿瘤与实体瘤等治疗领域，CAR-NK细胞疗法展现出巨大的应用潜力，有可能成为CAR-T疗法的有力替代方案。尤其在实体瘤治疗方面，CAR-NK细胞疗法相较于CAR-T细胞疗法具有更为显著的先天优势。
下图展示了CAR-NK细胞治疗急性髓细胞白血病(AML)的主要原理。急性髓细胞白血病(AML)细胞(黄色)会通过SOS信号向免疫系统发出警报。CAR-NK细胞(蓝色)经改造后，拥有合成受体(紫色)——即嵌合抗原受体(CAR)，能够精准识别特定的SOS信号，进而让CAR-NK细胞准确找到并攻击癌细胞。
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全球CAR-NK抗癌领域:不容错过的突破性研究汇总
相较于CAR-T细胞疗法，CAR-NK细胞疗法的临床试验虽起步稍晚，目前多数试验也还在火热招募患者。但这恰恰是充满无限可能的开端!振奋人心的是，现有的有限数据已然彰显出CAR-NK细胞疗法具有出色的靶向癌症杀灭效率。
根据美国临床试验资料库Clinicaltrials.gov的数据，当前CAR-NK疗法相关试验已如雨后春笋般突破80多项，其适应证广泛覆盖多款血液瘤与实体瘤，并且涉及Trop2、GPC3、HER2等多个常见且关键的靶点。这意味着，CAR-NK细胞疗法正以迅猛之势，为癌症治疗领域开辟崭新的道路!下面小编将为广大癌友们，详细介绍全球范围内值得重点关注的几大突破性研究进展。这些进展无疑是黑暗中的明灯，希望能为癌友们带来力量，坚定大家抗癌的必胜信心!让我们一同期待CAR-NK细胞疗法在抗癌征程中创造更多奇迹，为无数患者带来生的希望!
中国震撼发布:NKG2D-CAR-NK细胞"重锤"转移性结直肠癌,腹水量及癌细胞数量显著下降
我国广州医科大学第三附属医院进行过一项应用“NKG2D-CAR-NK细胞，治疗转移性结直肠癌”的临床研究(NCT03415100)，这是一种聚焦于NKG2D配体的新型CAR-NK细胞，结果显示其在控制转移性结直肠癌患者的恶性腹水、降低肿瘤负荷等方面展现出了显著的临床成效。
该研究共入组3例化疗难治性转移性结直肠癌患者，其中2例患者(患者1001、1002)伴有恶性腹水。这3例患者均以剂量递增的方式接受了多轮腹腔内NKG2D-CAR-NK细胞输注治疗。
结果显示：在治疗过程中，两例患者腹水中的癌细胞数量持续减少，最终在治疗结束时几乎无法检测到。特别值得注意的是，上皮细胞粘附分子(EpCAM)阳性癌细胞数量显著下降。在基线(治疗前)、CAR-NK治疗后2周(患者1001)或4周(患者1002)，对这两例患者复查CT显示，他们的腹膜靶病灶均达到稳定状态(详见下图)。
▼1001号患者CAR-NK治疗前，治疗2周后CT变化
▲图源“Mol Ther”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除
此外，计算机断层扫描(CT)成像还显示：这两例患者的腹水量明显减少。其中1002号患者虽然在治疗前观察到大量腹水，但在4次CAR NK细胞治疗后，腹水量明显减少(详见下图)。
▲图源“Mol Ther”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除
更令人惊喜的是，1002 号患者的腹水外观也有了显著的改善。治疗前，该患者的腹水呈现乳白色;在接受 4 次腹腔注射CAR-NK细胞后，腹水逐渐变得清澈(详见下图)。这一明显的变化清晰地表明，CAR - NK 疗法在控制恶性腹水方面具备一定的临床治疗效果。
▼1002号患者在CAR-NK治疗前后的腹水外观变化
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MD安德森癌症中心:CD19-CAR-NK细胞猛攻CD19阳性淋巴瘤/白血病等,73%客观缓解率亮眼
近日，MD安德森癌症中心开展了一项名为“应用CD19CAR-NK细胞(一种靶向CD19的CAR转导的自然杀伤细胞)治疗CD19阳性淋巴瘤”的临床研究(NCT03056339)。该研究共招募了44名患者，目前已公布了其中11名患者的数据，这些令人瞩目的数据已同步发表于《新英格兰杂志》。
此次研究中已公开的11例患者均为复发性或难治性CD19阳性肿瘤患者，涵盖慢性淋巴细胞白血病(CLL)以及非霍奇金淋巴瘤。这些患者的中位年龄为60岁(范围：47~70岁)，此前平均接受过4种治疗方案(治疗方案数量范围为3至11种)，然而治疗效果均不尽人意。入组后，患者先接受了淋巴细胞清除化疗(氟达拉滨+环磷酰胺)，随后接受了单次回输源自脐带血且HLA不匹配的抗CD19CAR-NK细胞。研究的中位随访期为13.8个月(随访时间范围：2.8~20.0个月)。
研究结果令人惊喜：客观缓解率(ORR)高达73%(即8例患者)，其中有7例患者(包括3例慢性淋巴细胞白血病患者、4例淋巴瘤患者)达到了完全缓解(CR)。
▲图源“N Engl J Med”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除
特别值得一提的是，其中1例发生Richter转化的慢性淋巴细胞白血病(CLL)患者(患者5)，其高级别淋巴瘤实现了完全缓解(CR)。在CAR-NK细胞输注后的30天，通过正电子发射断层扫描-计算机断层扫描(PET-CT)检查，未发现氟脱氧葡萄糖摄取的病变。不过，该患者后续仍存在血细胞减少的情况，且骨髓中伴有CLL浸润(详见下图)。但令人振奋的是，最终这名患者奇迹般地达到了完全缓解(CR)状态。
▼该患者CAR-NK细胞输注前后的FDG PET-CT、PET-CT对比
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美国前沿研究:FT596 CAR-NK细胞剑指B细胞淋巴瘤,客观缓解率超50%
美国开展了一项针对“应用FT596细胞治疗复发或难治性B细胞淋巴瘤”的首次人体试验(NCT04245722)的1期临床研究。结果表明，FT596作为一种由诱导性多能干细胞衍生的CD19定向CAR-NK细胞，无论是作为单一疗法，还是与利妥昔单抗联合使用，均展现出良好的耐受性，并且在惰性和侵袭性淋巴瘤患者中诱导出了深度且持久的反应。该研究数据已同步发表于全球权威期刊《柳叶刀》。
此次研究共纳入86例复发或难治性B细胞淋巴瘤患者，这些患者既往均接受过至少一次全身治疗，接受过治疗的中位数为4种(范围在1-11种)，且不存在治愈性治疗方案。研究将患者分为两组：单药治疗组(方案A，n=18，仅接受FT596治疗)、联合治疗组(方案B，n=68，接受FT596+利妥昔单抗联合治疗)。
研究结果显示：联合治疗组的患者在B细胞淋巴瘤组织学方面呈现出反应，客观缓解率(ORR)达到54%，完全缓解率(CR)为37%。
具体来看，其中32例大B细胞淋巴瘤(LBCL)患者的客观缓解率(ORR)为38%、完全缓解率(CR)为25%。而在11例除新生弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)以外的大B细胞淋巴瘤患者中，客观缓解率(ORR)为82%、完全缓解率(CR)为64%。此外，曾接受过CD19靶向CAR-T细胞疗法的患者，其完全缓解率(CR)为30%。值得注意的是，所有患者在数据截止时(治疗开始后长达26个月)，仍维持着缓解状态。
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美国重磅成果:NKX101 NKG2D-CAR-NK细胞暴击急性髓系白血病,完全缓解率达50%
美国还进行过一项应用“NKX101 NKG2D-CAR-NK细胞，治疗急性髓系白血病(AML)”的1期临床研究，数据同步发表在全球知名血液科杂志《Blood》中。
本次共入组6例既往接受过至少一种治疗的复发或难治性急性髓系白血病(r/r AML)患者，入组接受淋巴细胞清除(LD)+NKX101(是一种同种异体、冷冻保存、现成的免疫疗法，它使用供体来源的自然杀伤 (NK) 细胞，经过改造以靶向癌细胞上的 NKG2D 配体)联合治疗。
结果令人惊喜：在6例患者中，竟有3例奇迹般地获得了完全缓解(CR)，完全缓解(CR)率高达惊人的50%!具体来看，1例患者在接受巩固治疗周期后，成功维持了CR状态;而另1例患者在接受巩固性HCT(造血干细胞移植)后，直至当下依然处于CR状态。不仅如此，总共有4例患者达到了“完全缓解”或“完全缓解但计数不完全恢复”(CR/CRi)状态。其中，第3名患者在历经三个周期的治疗后，疾病负担持续减轻，并且仍处于CRi状态。尤为值得一提的是，通过血流检测发现，这3例患者体内均未检测到微小残留病灶(MRD)。
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小编寄语
当前，CAR-NK的研究证据有力地表明，NK细胞在攻克目标癌症方面，兼具安全性与高效性，这无疑是肿瘤治疗领域的一抹曙光!令人振奋的是，这些正在开展的新临床试验，可能取得的重大进展，将为创新型CAR-NK疗法带来颠覆性的变革。
值得欣慰的是，目前我国也有多款关于CAR-NK细胞疗法的临床研究，正在进行中。小编也希望以NK细胞强大的抗肿瘤能力为基石的CAR-NK细胞疗法，能够早日获批上市，为血液肿瘤及实体瘤的治疗带来前所未有的突破性进展，让更多被癌症折磨的患者重燃希望!如果您对目前的治疗方案存疑，或想寻求CAR-NK细胞、NK细胞、CAR-T细胞获国内外其他抗癌新技术的帮助，可将治疗经历、近期病理及影像学检查结果等，提交至全球肿瘤医生网医学部，进行初步评估或了解详细的入排标准。
参考资料
[1]Xiao L,et al.Adoptive Transfer of NKG2D CAR mRNA-Engineered Natural Killer Cells in Colorectal Cancer Patients. Mol Ther. 2019 Jun 5;27(6):1114-1125.
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6554529/#mmc1
[2]Sauter C S,et al.A Phase 1 Study of NKX101, a Chimeric Antigen Receptor Natural Killer (CAR-NK) Cell Therapy, with Fludarabine and Cytarabine in Patients with Acute Myeloid Leukemia[J].Blood,2023,142:2097.
https://ash.confex.com/ash/2023/webprogram/Paper173582.html
[3]https://www.drugtargetreview.com/article/112476/car-nk-cells-promising-for-cancer-therapy/
[4]https://www.dana-farber.org/newsroom/features/making-natural-killer-cells-smarter-to-improve-cell-therapy
