370万一针的TILs细胞疗法横扫肺癌、肠癌、 胰腺癌、宫颈癌等多种实体瘤,真的能"治愈"肿瘤吗?
从120万一针的CAR-T，到370万一针的TIL，再到约520万人民币一针的TCR-T疗法，一款款创新的免疫疗法不断刷新人们对肿瘤治疗的认知，也给了病友们众多重生的希望。那么，这些天价疗法真的能治愈肿瘤吗?
2024年2月16日，美国食品和药物管理局(FDA) 传来喜讯，加速批准 lifileucel(LN-144)用于治疗既往接受过 PD-1 抗体治疗的不可切除或转移性黑色素瘤成人患者，如果BRAF V600 呈阳性，则可使用 BRAF 抑制剂联合或不联合 MEK 抑制剂治疗。这是全球首款上市的TIL疗法，为实体瘤治疗开启新纪元，具有里程碑式意义!同时它也有了响当当的大名-- Amtagvi!(注：值得中国病友们振奋的是，“天价”疗法不再遥不可及，中国已成功研发出多款针对各类实体肿瘤的新一代TIL疗法，并在国内多家知名癌症中心启动临床，很多晚期患者已成功入组接受治疗!)
35年磨一剑!TIL疗法成为攻克实体瘤的新利器!
TIL疗法由免疫学之父--美国癌症研究院的外科主任Steven Rosenberg博士及其团队研发。自罗森伯格及其同事首次证明这些细胞可以缩小肿瘤以来，已有35年，但此前大多数患者仍无法获得这种采用性细胞治疗。
(资料显示，老爷子今年已经83岁了，是世界公认的免疫疗法之父，毕生致力于为晚期癌症患者开发有效的免疫疗法和基因疗法，也是美国癌症研究院(NCI)的外科主任。)
lifileucel获批用于治疗晚期黑色素瘤，是35年T细胞疗法一个备受期待的重要里程碑。几十年来，TILs在实体瘤领域一直具有治愈潜力。目前lifileucel(Amtagvi)定价为51.5万美金(约370万人民币)，堪称“天价”，成为目前最昂贵的癌症免疫疗法!但仍然有大量患者排队等待接受这种全新的个体化量身定制的免疫治疗挽救生命。
TIL疗法之所以备受期待，上市后引起全球轰动，开启实体瘤治疗新纪元，主要是因为以下三点：
1.扩增数量高达数十至上百亿的"活的"细胞疗法
与CAR-T疗法不同，TIL 疗法的原理是从患者手术切除的肿瘤中分离出称为浸润淋巴细胞的免疫细胞。这些免疫细胞是杀入敌军内部与癌细胞近身肉搏，识别杀伤能力最强的一支“敢死队”，将这些数量不多但极其珍贵的免疫细胞在实验室中培养扩增，就能得到数十亿个战斗力升级，数量暴增的TIL大军。一旦回输到患者体内，这些细胞就会持续寻找并杀死癌细胞。随着时间的推移，这种“活的”细胞疗法可持续发挥作用，当体内再次出现癌细胞时，这些免疫细胞可以快速发动攻击。
图源：国家癌症研究所
2.近80%患者肿瘤缩小甚至消失,缓解时间长达10年
在代号为C-144-01 的Ⅱ期临床试验显示：在平均接受过3线治疗方案(1~9)的晚期黑色素瘤患者中，客观缓解率(ORR)达到31.4%，疾病控制率(DCR)高达77.8%!这意味着近80%的极晚期患者肿瘤出现不同程度缩小或控制稳定!特别值得一提的是，在接受lifileucel 治疗2年后，7 名部分缓解(PR)的患者肿瘤持续缩小，最终全部消失，达到完全缓解( CR)!
我们分享一些鼓舞人心的案例：
晚期全身转移黑色素瘤(一)
已经出现肺、脾脏，骨转移的晚期黑色素瘤患者，接受TIL疗法后，所有病灶在2个月后均显示消退。
全身病灶消退,恢复听力(二)
耳周和耳道内的皮下黑色素瘤导致完全听力丧失，在TIL输注后11天，可见黑色素瘤大体坏死;治疗后76天，全身病灶消退，耳道内肿瘤全部消失，患者听力恢复正常!
治疗1个月完全缓解(三)
第三位晚期黑色素瘤患者出现纵隔、肺、淋巴结和皮下转移，接受TIL治疗后仅1个月快速消退，最终完全缓解!
此外更值得振奋的是，一位晚期患者黑色素瘤已经全身扩散，接受实验性的TIL疗法后，她的肝脏、胰腺以及皮下的40多个肿瘤全部消失，获得了完全缓解!2013-2023，已无癌10年!
3."一针"即可清除肿瘤
与 CAR-T 一样，TIL 疗法是一种一次性治疗，首先通过微创手术从肿瘤中收获 TIL 细胞，然后在实验室中生长和繁殖，这个过程需要 22 天。 但整个过程可能需要长达八周的时间。
在此过程中，患者会接受化疗以清除其免疫细胞，为数十亿新的抗黑色素瘤 TIL 细胞腾出空间。一旦 TIL 细胞被重新输回体内，患者就会得到一种名为 IL-2 的药物来进一步刺激这些细胞。
斯坦福医学院的Betof Warner 教授激动的说：这种疗法的真正前景在于，与其他转移性实体肿瘤治疗不同，TIL 是一次性治疗。 这是一种‘大手笔’的方法。这在前期是一项巨大支出，但之后你就有机会在无需接受任何进一步的癌症治疗的情况下继续生存。对于实体肿瘤患者，我们从未有过这样的选择，这真的令人兴奋。
在临床试验中做出反应的患者中，42% 在 18 个月后不需要额外的黑色素瘤治疗。随着对患者的长期监测，预计这一趋势将继续下去。
横扫肺癌、肠癌、妇科肿瘤等多种实体瘤!370万一针的TIL疗法真的能"治愈"肿瘤吗
目前，无论国内还是国际上，TIL 细胞免疫疗法除了在黑色素瘤领域创下众多生存奇迹，还在众多常见的实体肿瘤的治疗中取得了较好的疗效，特别是对肺癌、肝癌、宫颈癌、乳腺癌等临床数据都显示出了强大的抗癌活性，成为攻克实体瘤的又一把利剑，将给无数晚期癌症患者带来全新的选择和希望。
近80%患者肿瘤缩小!TIL疗法让晚期肺癌获得完全缓解
这款大名鼎鼎的疗法在国际顶级癌症期刊《癌症探索》杂志发表了一项2 期代号为 IOV-COM-202 研究 (NCT03645928) 的结果，证实了自体肿瘤浸润淋巴细胞 (TIL) 细胞疗法 lifileucel (Amtagvi) 在经过大量预处理的晚期或转移性非小细胞肺癌(mNSCLC)患者中显示出良好的响应，一些患者在治疗后两年多没有出现癌症复发!各类治疗失败后的患者迎来新的抗癌利器!
结果显示：经过中位随访期 16 个月，lifileucel 的客观缓解率 (ORR) 为 21.4%(n = 6/28)!
值得一提的是，一名 PD-L1 阴性患者在 26.2+ 个月时达到完全代谢反应，这意味着他的靶病灶完全消失。另一名患者在 8.7+ 个月时达到部分缓解，观察到持续反应;两名患者均未接受后续局部或全身治疗。其他 4名患者达到部分缓解(靶病灶缩小30%以上)。此外，19 名 (79.2%) 患者的肿瘤负荷减少。
此外，高达79.2%(19名) 的患者在接受研究治疗后肿瘤负荷减轻。缓解持续时间 (DOR) 范围为 1.1+ 至 26.2+ 个月。
12周肿瘤缩小81%!TIL疗法为晚期肺癌患者带来重生曙光
41岁M先生确诊为晚期粘液性肺腺癌，存在KRAS G12D突变，PD-L1表达率为0%，在经过包括卡铂、紫杉醇和派姆单抗在内的三线治疗后病情出现进展。接受TIL治疗后6周病灶显著缩小，12周的影响检查显示，肿瘤竟然缩小了81%!
这项研究数据之所以被认为意义重大，是因为从历史数据看，在化疗进展后接受抗癌“神药”PD-1的有效率也仅为20%左右，而TILs疗法对于化疗和PD-1都耐药的极晚期患者还能达到21.4%，并且还有一名患者肿瘤全部消失!说明这种新型的免疫疗法潜力巨大，是一款有望超越PD-1的更强免疫疗法，给临床上各种治疗耐药后的患者提供了新的选择和希望!
目前 ，自体肿瘤浸润淋巴细胞 (TIL) 细胞疗法 lifileucel (Amtagvi) 在转移性非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者中的II期试验的初步分析提交FDA审查，有望获得加速批准，早日上市!
一半患者肿瘤缩小!美国国家癌症研究院公布最新成果
NCI 中心外科主任Steven A. Rosenberg 教授说：“激素受体阳性的乳腺癌不能引起免疫反应，也不易接受免疫治疗，这是目前的困境。新的研究结果表明，这种形式的免疫疗法可用于治疗一些已经用尽所有其他治疗方案的转移性乳腺癌患者。”
2022 年 2 月 1 日，美国国家癌症研究院公布了TIL疗法治疗晚期乳腺癌的最新数据，并发表在国际知名期刊《临床肿瘤学杂志》上。
在这项对 42 名患有转移性乳腺癌的女性进行的临床试验中，28 名(或 67%)的癌症产生了免疫反应。在适合该疗法的8名患者中，最终有6名患者接受了TILs疗法联合 pembrolizumab(≤ 4 剂)治疗，其中一半患者的肿瘤缩小达到客观缓解，包括1名完全缓解(现在持续超过 5.5 年!)和另外两名女性在 6 个月和 10 个月后肿瘤缩小分别为 52% 和 69%。
疾病控制率71%!中国TIL疗法宣战卵巢癌,宫颈癌等妇科肿瘤
一项由上海知名医疗中心发起的首次在晚期妇科癌症患者中对改良方案产生的 TIL 进行临床试验，并发表在国际知名医学期刊《BMC》上。
这项研究共招募了16 名患有各类晚期妇科癌症(卵巢癌，宫颈癌，子宫内膜癌，腹膜癌)的患者。特别值得一提的是，这些都是既往接受了3-4 种全身治疗(包括化疗，靶向，PD-1 或 CTLA4 抗体治疗)失败的，并且平均有 3-4 个病灶且大多数为巨大病灶的晚期难治性患者。
幸运的是，研究人员成功地从所有入选患者(100%)中扩增了 TIL，16名患者接受了100亿-300亿个能够精准识别肿瘤细胞的TIL细胞。
结果显示：在 14 名可评估患者中，研究者评估的客观缓解率( ORR) 为 36%，疾病控制率(DCR) 为 71%，其中 3 名 (21%) 幸运的患者靶病灶肿瘤全部消失，达到完全缓解 (CR)，并且2名患者持续的时间长达1年以上。
让研究人员感到兴奋的是，三名完全缓解的患者分别持续了 19.5、15.4 和 5.2 个月。此外，还有一位部分缓解的患者，一处病变完全消失长达达 17 个月，而另一处小的非靶病变在 TIL 输注后 1 个月出现进展，输注后 7 个月通过手术切除，至今仍保持临床缓解!
国内的研究人员兴奋的说：“我们的结果为实体瘤的治疗提供了一种新的临床选择。”
中国突破性TIL疗法为卵巢癌患者续写生命奇迹
2024年美国临床肿瘤学会(ASCO)上公布了GC203前期针对复发性卵巢癌临床试验的最新卓越数据。
结果显示：
2021年9月至2024年1月，20名复发性卵巢癌患者入组，其中18名患者可进行评估。这些患者都是既往平均接受了5种(范围:2-11种)治疗方案失败的难治性患者。
截至2024年1月，研究者评估的客观缓解率(ORR)为33.3%(95%CI:16.3-56.3%)，其中2位幸运的患者靶病灶全部消失，评效达到完全缓解(CR，11.1%)。疾病控制率(DCR)高达83.3%(95%CI:60.8-94.2%)。同时，中位总生存率(OS)还未达到，12个月总生存率为68.8%(95%CI:49.3-95.9%)。
其中一位幸运的患者确诊为卵巢子宫内膜样癌，在接受包括化疗和PARP抑制剂在内的5种全身治疗后病情进展，于2022年6月输注了19.1×10^8个细胞，肝脏和肺部的转移病灶显著缩小，2022年7月影像检查显示肿瘤靶病灶缩小了66%，达到部分缓解(PR)!
这种国研创新型TIL疗法与美国上市的AMTAGVI™(Lifileucel)不同，所有患者仅需入住普通病房即可接受治疗，TIL细胞回输前无需接受高强度非清髓性清淋预处理，TIL细胞回输后无需输注任何剂量的IL-2。简化后的临床方案仍可保证TIL细胞在患者体内有效增殖，极大避免AMTAGVI™黑框警告相关不良反应(如：治疗相关死亡事件、持续性严重细胞减少症、严重感染、心肺功能和肾功能损伤等)发生风险，大幅提高TIL疗法安全性、便捷性及可及性。
疾病控制率62.5%!美国MD安德森公布TIL疗法卵巢癌,肠癌和胰腺癌中的疗效
近期，全美排名第一美国MD安德森公布了一项TIL疗法在各类治疗无效的转移性结直肠癌 (CRC)、胰腺癌 (PDAC) 和卵巢癌 (OVCA)患者中的临床试验的数据，非常鼓舞人心!
这是一项非随机、多队列、开放标签 II 期试验。共有16名复发性/难治性高级别非粘液性卵巢癌(3名)、结直肠癌(8名)或寡转移性胰腺癌(5名)患者入组接受了TIL疗法，这些患者都是既往接受过至少2种治疗失败的晚期难治性患者，甚至有患者既往接受过8种治疗。值得一提的是，该 TIL 由 MD 安德森癌症中心制造，并加入 IL-2 和 CD3 和 4-1BB (urelumab) 激动剂。
结果显示：整体的疾病控制率(DCR )为 62.5%。其中一位晚期胰腺癌的患者 接受TIL疗法后疾病稳定长达17 个月。此外，各队列的中位无进展生存期( PFS)和总生存期(OS)分别为 2.53 个月和 18.86 个月。
研究人员认为借助 4-1BB 和 CD3 激动剂制造 TIL 是可行的，治疗不会产生新的安全信号。虽然没有观察到反应，但相当一部分患者达到了 SD，证实了早期/部分免疫效果，研究人员将进一步研究以确定与耐药性相关的因素，并在功能上增强 T 细胞，以实现更有效的治疗。
晚期头颈鳞癌9周肿瘤清零:中国TIL疗法改写癌症终局
当所有治疗方案失效，一位经历7年抗癌斗争的头颈鳞癌晚期患者在回输自体肿瘤浸润淋巴细胞后9周实现所有病灶完全消失，TIL疗法让他重获新生!这不仅是中国实体瘤免疫治疗的重大突破，更为全球每年新增70万头颈癌患者点燃了希望之火。
首次公布难治型骨肉瘤数据,已有患者完全缓解
2021，研究人员首次公布了TIL和抗PD1疗法联合治疗骨肉瘤的安全性和有效性，结果非常积极，给骨肉瘤患者带来了新的希望。
在这项研究中，有30例患者接受了nivolumab(百时美研发的一种PD-1)治疗，而其他30例接受了TILs疗法加nivolumab治疗。
结果显示：
截止到2020年6月1日。第1组的所有患者在最后一次随访评估中死亡，而第2组的30名患者中有10名存活，客观缓解率(ORR)达到33.3%，并且10例患者中有2位患者出现完全缓解，也就是说影像学检查显示病灶完全消失。
平均无进展生存期(mPFS)：3.8 VS 5.4个月;
平均总生存期(mOS)：6.6 VS 15.2个月，翻了一倍多!
(A)PFS曲线(B)OS曲线
其中一位晚期骨肉瘤患者已经出现了双肺转移，TIL加抗PD1治疗后12周后双肺多个转移(蓝色箭头)完全缓解。
这些结果表明，TILs疗法联合PD-1显着提高了转移性骨肉瘤患者的治疗效果。
申请国研TIL疗法
好消息是，目前国研TIL疗法针对晚期实体瘤的临床试验仍在进行中，很多患者已通过全球肿瘤医生网成功入组。
主要入组条件
●18-75岁，男女不限;
●确诊的宫颈癌、卵巢癌、子宫内膜癌、乳腺癌、消化系统肿瘤、肺癌等;
●经标准治疗失败或缺乏有效治疗方法;
●至少2个病灶，身体可支持微创手术取材;
●ECOG评分0-1分;
●有足够的血液学和终末器官功能。
想寻求TILs及其他国内外新抗癌治疗帮助，且经济条件允许的情况下，可以先将病历提交至医学部进行初步评估，一旦审核通过，有机会获得”天价“疗法免费治疗的机会。
据全球肿瘤医生网医学部了解，国内的TILs疗法是在美国的肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)疗法基础上经过改良，提升其克服肿瘤微环境和增加自我扩增的能力，在前期的概念验证临床研究中已取得了非常积极的疗效和安全性验证。已经有大量晚期患者成功入组并接受治疗。我们希望有更多的病友知道这个好消息，有更多的病友能够获益于这些新型的抗癌疗法，战胜癌症!
