医科院、北京协和联合官宣γδT细胞治疗临床突破,治疗肺癌、肾癌、血癌等超3年无癌生存
就在近日，中国医学科学院基础医学研究所与北京协和医学研究课题组，在权威医学期刊《中华医学杂志》上发表了一篇关于γδT细胞的重磅综述文章，这一成果迅速在医学界引发了广泛关注。文中全面且深入地总结了γδT细胞在肿瘤免疫治疗中的基础研究成果与临床应用进展，为未来进一步发展基于γδT细胞的治疗策略筑牢了坚实的理论根基，也为无数在黑暗中与癌症顽强抗争的患者带来了新的希望与选择。
小编也希望借由本文的简单介绍，能让更多人认识γδT细胞这一闪耀在抗癌领域的新星，让大家在与癌斗争过程中，多一份了解，多一份底气，从而增添战胜病魔、重获健康生活的信心!
▲截图源自“CMJ”
快速了解癌症免疫疗法新王牌——γδT细胞
在人体免疫系统的庞大细胞家族中，γδT细胞作为一类天然免疫T细胞，一直以来都像隐匿在幕后的“神秘力量”。由于它在所有免疫细胞中所占比例极小，加之诸多与该细胞相关的基本因素尚处于未知领域，长久以来，γδT细胞并未得到足够的重视，在免疫研究的舞台上默默蛰伏。
不过，近年来随着肿瘤免疫治疗领域迎来了迅猛发展的黄金时期，γδT细胞因能对大多数肿瘤细胞发挥细胞毒作用，且不受主要组织相容性复合体(MHC)限制而受到越来越多的关注，其临床试验也如雨后春笋般不断增加，为癌症治疗带来了全新的曙光。
何谓γδT细胞
γδT细胞是一种不受主要组织相容性复合体(MHC)限制的先天性淋巴细胞，也是人类上皮内淋巴细胞和粘膜上皮内淋巴细胞(IEL)的主要组成部分之一。它具备强大的功能，能够分泌多种物质，这些物质可以对癌细胞产生有效的杀伤作用。更为关键的是，γδT细胞发挥细胞毒作用时不受MHC限制，能对大多数肿瘤细胞发起攻击。随着研究的深入，大量研究证实γδT细胞在消化系统、泌尿系统、血液系统、生殖系统、呼吸系统等各系统肿瘤中均表现出良好的抗肿瘤作用。所以，以γδT细胞为基础的细胞免疫治疗，成为了肿瘤免疫治疗的有力补充。
凭借大量存在于上皮黏膜组织以及强大的非MHC限制性肿瘤靶向细胞毒作用这两大优势，基于γδT细胞的免疫治疗受到全球关注，相关产业也迅速发展，加速了其临床应用进程。如今，γδT细胞已然成为免疫细胞治疗领域的“新黑马”。美国、英国、新加坡等众多国家都在积极布局同种异体天然γδT细胞制品和基因工程γδT细胞制品的研发，多种基于γδT细胞的治疗方法已取得积极进展。在我国，γδT细胞研究领域同样呈现出蓬勃发展的态势。随着临床试验不断推进，γδT细胞疗法已展现出良好的疗效和安全性。
γδT细胞在临床治疗中的常见应用方式
目前常见的基于γδT细胞的免疫治疗方法主要分为以下两类：
1、体内免疫治疗：借助细胞因子、抗体或双膦酸盐等物质，在体内选择性扩增γδT细胞;再利用双特异性抗体将γδT细胞与肿瘤细胞连接起来。
▲图源“Chinese Medical Journal”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除
2、体外免疫治疗：先抽取健康人的外周血，从中分离出γδT细胞。天然未修饰的γδT细胞同种疗法是选择性扩增Vδ1和Vδ2细胞;修饰的同种疗法则包括CAR-γδT细胞、基因编辑化疗耐药γδT细胞、γδTCR-T细胞、抗体偶联γδT细胞。
▲图源“Chinese Medical Journal”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除
与γδT细胞免疫治疗相关的临床试验汇总
▲数据源自“clinicaltrials.gov”，医学部整理汇总
主要γδT细胞治疗产品及研发公司一览
▲数据源自“Chinese Medical Journal”，医学部整理汇总
做了基因检测的病友可以拿出报告看看，一旦存在上述突变或癌种，可联系医学部，初步评估是否有机会接受国内外抗癌新技术的帮助，看不懂检测报告的病友也可致电医学部解读报告。
自体Vγ9Vδ2T细胞疗法强势狙击难治性非小细胞肺癌,中位总生存期长达418.0天
在过去十年间，大量分子靶向药物和免疫检查点阻断剂相继投入临床应用，这极大地改写了非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗格局。不过，并非所有非小细胞肺癌患者都存在药物能够靶向作用的驱动突变，而且免疫检查点阻断疗法的响应率也始终未能达到令人满意的程度。所以，探寻更为有效的替代治疗方案或补充治疗手段，依然是当下亟待解决的问题。
近期，《免疫治疗癌症杂志》发布了一项令人瞩目的2期临床试验成果，该研究聚焦于“应用唑来膦酸扩增的自体Vγ9Vδ2T细胞，治疗非小细胞肺癌(NSCLC)”。
▲图源“J Immunother Cancer”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除
此次研究共纳入25例难治性非小细胞肺癌患者(包括20例腺癌、4例鳞状细胞癌、1例大细胞癌)，这些患者均接受过至少两种方案的标准化疗(针对无法切除的病症)，或者接受过至少一次包括化疗或放疗(针对手术后复发的病症)。所有这25名患者均入组接受了自体Vγ9Vδ2T细胞治疗，这是一种独特的淋巴细胞群，能够介导机体对各种免疫挑战、传染病以及癌症的反应，其中16名患者完成了预定的6次培养细胞注射疗程。具体结果如下：
1、中位无进展生存期(PFS)：全部25例入组患者的中位无进展生存期(PFS)为95.0天(95%CI：73.0~132.0天)(详见下图)。
▲图源“J Immunother Cancer”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除
2、中位总生存期(OS)：全部入组患者的中位总生存期(OS)为418.0天(95%CI179.0至479.0天)(详见下图)。
▲图源“J Immunother Cancer”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除
3、疾病控制率(DCR)：最佳总体缓解率为1例达到部分缓解(PR)，16例达到病情稳定(SD)。疾病控制率(DCR)达到68.0%(46.5%–85.1%)。
特别值得关注的是一位66岁的男性患者(TU-2844)，他患有左上叶原发性肺癌并伴有脑转移，同时还出现了肺炎症状。通过支气管肺活检，结果显示为腺癌;然而在进行脑转移切除术之后，病理诊断却为大细胞神经内分泌癌。尽管对其实施了全脑照射以及CDDP+VP-16全身化疗方案，但患者的病情仍在持续进展。鉴于该患者有间质性肺炎病史，医生为其采用TS-1进行二线化疗，可最终因患者出现腹泻症状而被迫停止。于是，该患者入组接受Vγ9Vδ2T细胞治疗。
在第一次注射Vγ9Vδ2T细胞的5天后，患者出现了低烧、轻微咳嗽以及呼吸困难的症状。CT检查显示出间质性肺炎加重的迹象;对此，医疗团队立即给予患者全身性类固醇和抗生素治疗，患者随后很快康复。在第一次治疗的5周后，患者接受了第二次Vγ9Vδ2T细胞治疗，3天后，发热、咳嗽、呼吸困难等症状再次出现，再次给予全身激素及抗生素治疗，患者症状得以好转。令人惊喜的是，在整个治疗期间，患者肺部肿瘤及淋巴结肿大情况明显缩小(详见下图)。
▲图源“J Immunother Cancer”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除
总之，上述研究数据初步显示，Vγ9Vδ2 T 细胞疗法具备良好的耐受性与较高的安全性。即便是在两例肺功能储备低、无法耐受化疗的重度慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者身上，该疗法也展现出了这一特性。
γδT细胞助晚期肾细胞癌患者达完全缓解,无癌生存超3年
除了在非小细胞肺癌的治疗中发挥作用，γδT细胞在肾细胞癌的治疗领域同样展现出了卓越疗效。纪念斯隆凯特琳癌症中心(MSKCC)曾开展过一项针对晚期肾细胞癌的I/II期临床试验，旨在探究γδT细胞疗法的效果。
此次研究共纳入了11例转移性肾细胞癌患者，所有患者在入组前都接受了肾切除术，入组时的中位年龄为59.4岁。经组织学检查，9名患者被确诊为透明细胞型肾细胞癌(RCC)，1名患者是伴肉瘤样的透明细胞RCC，还有1名患者为乳头状细胞型RCC。这些患者均存在肺转移和/或其他部位的远处转移，并且在手术后接受过IFN-α和/或IL-2治疗。入组后，研究人员从患者体内获取外周血γδT细胞，将其与唑来膦酸(Zol)和替西白介素(重组人白细胞介素-2)联合转移，扩增后的γδT细胞在体外对肿瘤细胞表现出了强大的细胞毒活性。
从治疗结果来看：在所有患者中，从-3个月到治疗开始的基线期，大多数转移性病变的肿瘤体积急剧增大。然而，在γδT细胞治疗开始后，部分转移性病变的肿瘤体积开始缩小，还有部分虽仍在增大，但增速明显放缓。按照实体肿瘤疗效评价标准(RECIST)来界定，最佳总体反应为：1例患者达到完全缓解(CR)，5例患者病情稳定(SD)。
特别值得关注的是，患者TR05的转移性病变在7个月内完全消失，也就是说，该患者幸运地达到了完全缓解(CR)。下图显示了该患者在γδT细胞治疗开始时、治疗3个月后的转移性病变的代表性CT图像，正是在这3个月的时间里，两个病变从宏观上消失了。通过测量，该患者一个转移部位在治疗开始后-3个月时大小为1.26×1.08cm(图像未显示)，0个月时为1.33×0.97cm(见左图)，治疗3个月时缩小至0.00×0.00cm(见右图)。更令人振奋的是，截至目前，治疗完成后已超36个月(3年)，该患者仍处于无病状态。
▼本例晚期肾细胞癌患者在γδ T 细胞治疗前后，转移性肺肿瘤 CT 图像对比
▲图源“PMC”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除
综上所述，这项临床试验充分表明，联合 Zol 和 IL-2 进行 γδ T 细胞过继转移的方案，耐受性良好，并且在部分晚期肾细胞癌患者中能够产生客观的临床反应，为晚期肾细胞癌的治疗带来了新的希望。
γδT细胞介导的免疫疗法安全可行,助淋巴系统恶性肿瘤病情稳定长达13个月
淋巴系统恶性肿瘤常面临复发难题，且部分患者会对放化疗等常规治疗手段产生耐药性。为有效攻克这些困境，一项名为“IL - 2 联合帕米磷酸盐刺激 γδT 细胞，用于治疗淋巴系统恶性肿瘤” 的临床研究应运而生。
此次研究共纳入 19 例淋巴系统恶性肿瘤患者，具体涵盖 11 例低度 B 细胞非霍奇金淋巴瘤(B - NHL)、8 例多发性骨髓瘤(MM)、4 例慢性淋巴细胞白血病(CLL)、2 例边缘区淋巴瘤(MZL)、4 例滤泡中心淋巴瘤(FCL)、 1 例免疫细胞瘤(IC)患者。这些入组患者中，病情严重者占比颇高，达 74%，他们均接受帕米膦酸盐 / IL - 2 作为第二次或后续的挽救治疗方案。
结果显示：治疗后的客观缓解率(ORR)达到 33%，其中有 3 例患者成功达到部分缓解(PR)。另外还有 3 例患者病情稳定(SD)，尤为突出的是，其中 2 例患者的病情稳定状态分别持续了长达 13 个月和 6 个月之久。
更为值得一提的是，1例获得部分缓解(PR)的患者(患者8B)，确诊为复发性滤泡中心淋巴瘤，不仅存在多处淋巴结受累情况，还伴有多处皮下病变表现。在开始接受帕米膦酸盐 / IL - 2 治疗后，虽然淋巴结症状消退较为缓慢，但皮下结节却迅速消失(详见下图)。
▼患者8B治疗前后CT图像对比
▲图源“Blood”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除
综上，帕米膦酸盐联合低剂量IL-2，在体内刺激γδT细胞是一种安全可行的免疫治疗方法，可用于多发性骨髓瘤、低度非霍奇金淋巴瘤等淋巴系统恶性肿瘤的治疗。值得强调的是，这项研究具有开创性意义，首次证明了γδT细胞介导的免疫疗法是可行的，还可诱导客观的肿瘤反应!
小编寄语
γδT细胞因具有强大的肿瘤杀伤活性、独特的肿瘤抗原识别能力、卓越的免疫监视特性、易于体外操作等优势，而成为治疗多种癌症的新型候选细胞。值得一提的是，γδT细胞免疫疗法与现有抗癌手段(如手术、化疗和分子靶向药物)的“强强联合”，具有广阔的应用潜力，也是未来抗癌临床研究的关键领域，有望改善癌症患者的预后!
如果您对目前的治疗方案不满意，或想寻求γδT细胞等国内外新兴抗癌疗法的帮助，可以将近期病理检查结果、影像学报告、治疗经历、出院小结等资料，提交至全球肿瘤医生网医学部，详细评估病情，或申请国内外抗癌专家会诊。
参考资料
[1]Zhao Y,et al.γδ T cells: Major advances in basic and clinical research in tumor immunotherapy[J]. Chinese Medical Journal, 2024, 137(01): 21-33.
https://journals.lww.com/cmj/fulltext/2024/01050/___t_cells__major_advances_in_basic_and_clinical.4.aspx
[2]Li Y,et al.Research Progress of γδT Cells in Tumor Immunotherapy[J]. Cancer Control, 2024, 31: 10732748241284863.
https://journals.sagepub.com/doi/10.1177/10732748241284863
[3]Kakimi K,et al.Adoptive transfer of zoledronate-expanded autologous Vγ9Vδ2 T-cells in patients with treatment-refractory non-small-cell lung cancer: a multicenter, open-label, single-arm, phase 2 study. J Immunother Cancer. 2020 Sep;8(2):e001185.
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7511646/
[4]Kobayashi H,et al.Phase I/II study of adoptive transfer of γδ T cells in combination with zoledronic acid and IL-2 to patients with advanced renal cell carcinoma. Cancer Immunol Immunother. 2011 Aug;60(8):1075-84.
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11029699/
