TILs细胞疗法治疗胰腺癌、鼻咽癌等十余款癌种,完全缓解率飙升至83%,患者从全身转移到绝境重生
近期，CBS NEWS报道了一个令人瞩目的案例：一位晚期皮肤癌患者在芝加哥大学医学院接受突破性的TIL细胞疗法治疗后，病情奇迹般地得到了缓解!
A女士感慨地说：“我把这视为奇迹，我或许能够看到儿子从医学院毕业，看到女儿步入婚姻殿堂，而在接受治疗前，我并不确定自己能否亲眼见证这些”。
▲截图源自“CBS NEWS”
从全身转移到病情缓解,TIL疗法助皮肤癌患者拥抱新生
患者A女士早在2009年就首次被确诊患有癌症，此后，她与皮肤癌顽强抗争了约15年。多年来，手术和各种治疗手段不断，但癌症还是开始向其他器官扩散，并且每隔几个月就会复发。到了这一阶段，临床上已经没有更适合她的治疗方案了。
然而，A女士并未放弃希望。在医生的建议下，她抱着最后一丝希望，在芝加哥大学医学院接受了肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)治疗。这种疗法的原理是利用患者自身的抗肿瘤T细胞来对抗癌症。具体操作过程为，医生先从患者体内切除部分肿瘤组织，从中提取TIL细胞，随后在实验室中对这些细胞进行扩增与激活——将原本在肿瘤中发现的数百万个T细胞扩增至数十亿个，再把它们回输到患者体内，使其发挥对抗肿瘤的作用。
▼TIL细胞疗法的治疗过程
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值得注意的是，TIL疗法的概念虽已存在数十年，但实际治疗方法直到去年才获批。
芝加哥大学医学院的肿瘤医学专家兼临床研究员DanielOlson博士表示：“这一成果令人惊叹，但我们认为这仅仅是个开始”。他期望这能成为治疗像曾经威胁A女士生命的这类癌症的全新方法的开端。目前，研究人员已在探索如何运用这种治疗方法对抗其他类型的癌症，如肺癌、宫颈癌、结肠癌和乳腺癌等。
▼A女士在接受TIL细胞回输
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TIL细胞疗法火力全开,直攻十余种实体瘤,肿瘤显著缩小30%~63%
肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)的过继细胞疗法(ACT)在恶性黑色素瘤(MM)的治疗中，已展现出显著成效。然而，针对该疗法在其他癌症诊断方面潜力的研究却较为匮乏。实际上，体外TIL扩增的可行性已在多种实体癌中得到反复验证，这些癌症类型涵盖了膀胱癌、乳腺癌、卵巢癌、肾细胞癌、头颈部癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、肉瘤、胰腺癌等。
近期，《癌症免疫治疗杂志》一项“应用肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)治疗转移性肿瘤的I/II期临床研究(NCT03296137)”引发了广泛关注。该研究共纳入25例患有10种不同转移性癌症的患者(包括结肠癌5例、直肠癌2例、胆管癌3例、黑色素瘤6例、平滑肌肉瘤2例、非小细胞肺癌1例、宫颈癌1例、头颈部鳞状细胞癌1例、鼻咽癌1例、甲状腺癌1例、肌上皮癌1例、肾上腺皮质癌1例)，为他们提供了体外扩增的TIL细胞治疗。研究数据显示，在31名患者中，有30名(97%)成功将体外TIL扩增至治疗所需水平。有三名患者需要进行第二次肿瘤切除，因此在34次肿瘤切除操作中，成功获得TIL产品的次数为30次，成功率达88%。
最终治疗结果显示：5名患者的肿瘤出现显著消退，消退程度在30%~63%之间(详见图A)。其中，2名患者(占比16%，分别为1例头颈癌患者、1例胆管癌患者)已被确认为部分缓解(PR)。疾病控制率(DCR)达到32%，其中8例患者出现部分缓解(PR)或病情稳定(SD)状态超过4.5个月。
▼图A 所有患者靶病变总和的最佳变化
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注：疾病控制(PR和/或SD>4.5个月)的患者以浅灰色标记，并列出癌症诊断。
中位无进展生存期(PFS)为89天，中位总生存期(OS)为227天。进一步对比发现，疾病控制组患者的OS明显长于无疾病控制组(p=0.041)(详见图B)，两组的中位生存期分别为465天和142天。
▼图B 个体患者的反应持续时间的Swimmer图
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注：Swimmer图显示个体患者的反应持续时间，并表明肿瘤开始消退>30%的靶病。
根据RECISTV.1.1标准，有两名患者达到部分缓解(PR)。具体来看，患者8是一名胆管癌患者，其较小的肺部转移灶已完全消退;另一名患者19为头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)患者，其多个较大的肺部转移灶也完全消退(详见下图)。
▼两例达到部分缓解(PR)患者TIL细胞治疗前后的计算机断层扫描(CT)扫描图像
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注：图中显示了胆管癌患者8、HNSCC患者19的基线和细胞输注6周后的图像。
同步放化疗+TIL细胞联合治疗,局部晚期鼻咽癌完全缓解率飙升至83%
鼻咽癌起源于鼻咽上皮细胞，与早期鼻咽癌患者的良好预后相比，局部晚期鼻咽癌的治疗失败率仍然很高。研究发现，利用自体肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)开展的癌症过继细胞疗法(ACT)，不仅能在转移性黑色素瘤患者体内诱导免疫反应与抗肿瘤活性，还可应用于鼻咽癌的治疗。
《肿瘤免疫学》报道了一项“局部晚期鼻咽癌患者同步放化疗(CCRT)后，接受过继转移肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)治疗的I期临床试验”，其数据令人惊艳，并且初步展现出安全性和抗肿瘤活性。该研究共纳入23例新诊断的局部区域晚期(III-IV期)、未分化的鼻咽癌(NPC)患者，这些患者均无远处器官转移，中位年龄45.5岁(年龄范围为29-62岁)。其中，20例患者在同步放化疗(CCRT)后，接受了单剂量TIL细胞输注。
研究结果显示：23名入组患者在完成CCRT时，短期完全缓解(CR)率为69.5%(16/23);完成自体TIL细胞治疗3个月后，短期完全缓解(CR)率提升至83%[19/23，无病生存期(DFS)>9]。此外，入组患者的血浆EBV载量在ACT一周后急剧下降，多数患者在ACT6个月后，血浆EBV载量仍维持在可测量水平以下(17/20，图2)。这些结果有力地表明，TIL细胞疗法这一全新策略，能够在局部区域晚期鼻咽癌患者中引发持续的临床反应。具体来看：
仅有1例患者(患者P10，T3N1M0/III期)在TIL细胞治疗后仅出现部分缓解(PR)，并在治疗后3个月，出现颈部淋巴结残留，随后接受了选择性颈淋巴结清扫术。
患者P9(T3N0M0/III期)在ACT后达到完全缓解(CR)，但在治疗6个月后鼻咽部复发，随后接受了内镜鼻咽切除术。
患者P11和P12在CCRT后显示为部分缓解(PR)，但在TIL细胞治疗3个月后达到完全缓解(CR)。其中，患者P11颈部淋巴结减少，患者P12鼻咽肿瘤负荷降低且颈部淋巴结减少，这些变化通过MRI检测得到证实(图4C)。
▼患者P11、P12在诊断时、过继细胞疗法(ACT)前、ACT后3周鼻咽和颈部鼻咽癌肿瘤病变的MRI和鼻咽镜图像
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另外，其余11例在TIL输注后EBV抗原特异性T细胞显著扩增(65%;>10倍)的患者，在TIL细胞治疗3个月后，均达到完全缓解(CR)，并且无病生存期(DFS)维持超过12个月。
TIL细胞强势对决黑色素瘤,斩获1例部分缓解、1例长期病情稳定佳绩
黑色素瘤是一种起源于黑色素细胞的侵袭性皮肤癌，其具有相对较高的免疫原性，这一特性推动了免疫疗法以及反向转化研究的发展。免疫检查点抑制剂(ICI)，包括抗程序性细胞死亡-1(PD-1)、抗细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4(CTLA-4)抗体(Abs)，已成为晚期黑色素瘤的标准治疗方案。然而，这些药物在临床应用中的疗效存在一定局限性。所以，开发能与ICI联合使用的新型免疫疗法或调节剂成为当务之急。其中使用肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)的过继细胞疗法(ACT)更是新型免疫疗法中的佼佼者，自20世纪80年代起，就一直在持续研发中。
近期，《癌症科学》杂志报道的TIL细胞治疗黑色素瘤的两个典型案例引起了广泛关注。在接受治疗后，1名患者达到了部分缓解(PR)，另1名患者的病情则相对长期稳定。值得注意的是，这两名患者此前均未接受过抗PD-1或CTLA-4抗体治疗作为三线或后续治疗方案。这再次以实际数据证实了，对于免疫检查点抑制剂治疗失败的黑色素瘤患者，采用肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)治疗具有可行性。
其中，患者1是一名粘膜黑色素瘤患者，此前单独使用抗PD-1和抗CTLA-4抗体进行治疗均告失败。在入组并接受以CD8+T细胞为主扩增的TIL细胞输注后，病情达到了稳定(SD)状态。尽管在之前接受免疫检查点抑制剂(ICI)治疗期间肿瘤持续生长，但在输注TIL细胞后的9.3个月内，靶病变一直保持稳定(详见下图)。
▼患者1靶病变直径总和的变化
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注：TIL细胞治疗后9.3个月内，患者1靶病变大小保持稳定。
患者3是一位NRAS突变的肢端黑色素瘤患者，之前接受抗PD-1抗体治疗未取得成功，并且由于出现免疫相关不良事件，无法继续接受抗CTLA-4抗体治疗。入组接受以CD8+T细胞占主导地位扩增的TIL细胞治疗后，病情达到了部分缓解(PR)(详见下图)。
▼患者3的计算机断层扫描
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注：CT显示：TIL细胞治疗后，患者3右大腿皮下转移瘤(黄色圆圈)消退。
美国安德森癌症中心:TIL疗法剑指卵巢癌、肠癌、胰腺癌,疾病控制率高达62.5%,1例患者生存期突破4年大关
近日，全美排名第一的美国MD安德森癌症中心公布了一项极具价值的临床试验数据，该试验聚焦于TIL疗法在各类治疗均无效的转移性癌症患者中的应用，涉及转移性结直肠癌(CRC，8例)、胰腺癌(PDAC，5例)、卵巢癌(OVCA，3例)，其结果十分振奋人心!
研究结果显示：所有入组患者的疾病控制率(DCR)达到了62.5%(95%CI35.4%-84.8%)。在TIL细胞治疗12周时，有31.3%(5例)的患者病情处于稳定(SD)状态。此外，各队列患者的中位无进展生存期(PFS)为2.53个月，中位总生存期(OS)长达18.86个月。
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特别值得关注的是，有一位晚期胰腺癌患者，在接受TIL细胞治疗后，病情稳定长达17个月。随后，该患者又相继接受了单药派姆单抗治疗+两种1期临床试验疗法(一种是RAD51抑制剂，另一种是针对体细胞ARID1A突变的药物——AZD6738)。令人惊喜的是，在接受TIL治疗后的4年，这位患者依然存活。
▼该患者TIL细胞治疗前后的连续CT图像对比
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注：连续CT图像显示：该患者靶肝病变尺寸减小。
小编寄语
肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)疗法自1988年首次应用于临床以来，已走过30余载的发展历程。相较于其他免疫细胞疗法，TIL疗法独具将患者自身肿瘤组织“变废为宝”的神奇功效，堪称实体瘤治疗领域当之无愧的抗癌黑科技。它既适用于早期癌症患者，可有效预防肿瘤的复发与转移;又能作为晚期患者的挽救性治疗手段，为癌症患者带来一线生机。
然而，令人遗憾的是，以往许多患者在手术切除肿瘤组织后，通常仅会提取一小部分用于制作病理蜡块以进行病理诊断，而其余大部分肿瘤组织则会被当作医疗垃圾丢弃，这无疑致使患者体内潜藏的抗癌能力极强的肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)被白白浪费。此外，值得关注的是，TILs细胞数量会随着肿瘤的进展而逐渐减少，并且在术后接受辅助性治疗(如放疗、化疗)时，不仅癌细胞会受到杀伤，体内的免疫细胞也可能受到影响。因此，建议患者务必珍惜这或许仅有一次的宝贵抗癌机会。在术前应积极与主治医师进行沟通，尽可能地保留新鲜的肿瘤标本组织，并联系专业机构对TIL细胞进行分离和冻存，做到未雨绸缪。
想寻求TILs疗法帮助或了解TILs细胞制备或冻存更多信息的患者，可将治疗经历、近期影像学检查及病理报告等资料，提交至全球肿瘤医生网医学部，进行初步评估获了解详细的入排标准。
参考资料
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[3]Hirai I,et al.Adoptive cell therapy using tumor‐infiltrating lymphocytes for melanoma refractory to immune‐checkpoint inhibitors[J]. Cancer science, 2021, 112(8): 3163-3172.
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https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10840042/
[5]https://www.cbsnews.com/chicago/news/cancer-treatment-breakthrough/
