郑州大学附属肿瘤医院发布BCMA CAR-T细胞治疗多发性骨髓瘤合并HBV感染首战告捷,客观缓解率达100%
近期多项研究表明，BCMA CAR-T细胞在多发性骨髓瘤(MM)的治疗领域展现出极为广阔的应用前景。与此同时，相关报告指出，多发性骨髓瘤(MM)患者群体中，乙肝病毒(HBV)感染的患病率颇高。然而，鉴于HBV复发可能带来的严重风险，在CAR-T疗法的临床试验中，通常会将合并HBV感染的侵袭性多发性骨髓瘤(MM)的患者排除在外。这就导致目前对于CAR-T疗法在HBV感染的MM患者中的有效性和安全性，尚缺乏足够的数据支撑和明确认知。
为填补这一关键的医学研究空白，郑州大学附属肿瘤医院近期开展了一项“应用BCMA CAR-T细胞，治疗存在HBV感染的复发或难治性多发性骨髓瘤(R/R MM)”的回顾性研究(NCT03664661)。旨在全面评估BCMA CAR-T细胞对同时患有R/RMM和HBV感染患者的安全性与有效性，有望为此类患者后续的临床提供关键参考。据悉，这是首次针对BCMA CAR-T细胞疗法在同时患有多发性骨髓瘤(MM)和乙肝病毒(HBV)感染患者中，安全性与有效性的系统性研究。
▲截图源自“BMJ”
BCMA CAR-T细胞剑指合并慢性乙型肝炎病毒感染的多发性骨髓瘤,客观缓解率高达100%
乙肝病毒(HBV)感染是一个严峻的全球性健康问题，据估算，全球感染HBV的人数超2.57亿。在抗癌治疗过程中，HBV再激活是一种常见且公认的并发症，其引发的临床症状严重程度各异，从轻症状的无症状肝炎，到严重的暴发性肝炎都有可能出现。无论是慢性HBV感染患者，还是已经治愈HBV感染后又接受抗癌治疗的患者，都面临着HBV感染复发的风险。特别是对于难治性/复发性(R/R)多发性骨髓瘤(MM)患者而言，在输注嵌合抗原受体(CAR)T细胞后，存在HBV复发的风险。
嵌合抗原受体(CAR)-T细胞疗法是一种新兴的治疗手段，在某些血液系统癌症的治疗中展现出了确切的疗效。基于B细胞成熟抗原(BCMA)的CAR-T细胞，显著改善了难治/复发(R/R)多发性骨髓瘤(MM)患者的预后状况。在相关治疗中，客观缓解率(ORR)超过80%，完全缓解(CR)率更是高达60%。不过，考虑到病毒再激活可能，CAR-T细胞疗法的临床试验通常会将合并HBV感染的侵袭性MM患者排除在外。也正因如此，目前关于CAR-T细胞疗法在这类患者中引发HBV再激活的相关数据十分有限。
为填补这一研究空白，郑州大学附属肿瘤医院近期开展了一项针对性研究。该研究共纳入9例复发/难治性多发性骨髓瘤(R/RMM)患者，患者年龄范围在18岁至70岁之间，东部肿瘤协作组体能评分≤2。在这9例患者中，5例接受过至少三线治疗，这些治疗方案包括细胞毒性化疗(CT)、免疫调节药物(IMiD)、蛋白酶体抑制剂(PI);另外4例接受过细胞毒性化疗(CT)联合免疫调节药物(IMiD)或蛋白酶体抑制剂(PI)的治疗。此外，还有2例患者接受了自体造血干细胞移植。研究发现，所有病例中均能观察到BCMA阳性浆母细胞(占比3.0%–81.8%)，且有四名患者存在髓外病变。值得注意的是，这9例患者均为HBV感染者或既往有HBV感染史。入组后，这些患者先接受氟达拉滨和环磷酰胺淋巴细胞清除，随后于第0天输注CAR-T细胞。
研究结果显示：CAR-T细胞治疗1个月后，所有患者(100%)均获得客观缓解(详见下图A)。9例患者的随访时间为3.7~12.1个月(中位数为9.8个月)。截至2019年11月22日，6例(66.67%)患者达到严格完全缓解(sCR)，2例(22.22%)患者表现出非常好的部分缓解(PR)，1例(11.11%)患者表现出最小缓解(详见下图A)。
▼图A 9名患者中的最佳反应
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此外，通过Kaplan-Meier曲线分析可知，12个月的无进展生存率(PFS)为88.89%(95%CI，43%–98%)(详见下图B)。在随访期间，患者9在第16周转为微小残留病(MRD)阳性，而其他所有患者在治疗后的疗效评估中均为MRD阴性(持续时间最长超过12个月)。
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特别值得关注的是患者6，作为本次研究的代表性病例，在接受CAR-T细胞输注后，其髓外疾病部位出现了显著的肿瘤反应。从CT影像和表面观察结果来看，胸部肿块在治疗4周时明显缩小，到22周时更是完全消失(详见下图E)。
▼患者6在接受CAR-T细胞输注后，对髓外浸润病变的反应
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注：白色箭头表示肿瘤病变部位。
综上，本研究首次针对BCMA CAR-T细胞疗法在同时患有多发性骨髓瘤(MM)和乙肝病毒(HBV)感染患者中的安全性与有效性，展开了系统性分析。研究结果表明，对于HBV感染已得到缓解的MM患者，采用BCMA CAR-T细胞治疗是安全可行的，其临床疗效基本不受影响。不过，为了防止HBV复发，建议在治疗过程中严格监测患者的HBV感染状况，并同步开展抗病毒治疗。
CAR-T细胞疗法:重塑肿瘤治疗格局
CAR-T 细胞疗法，全称 “嵌合抗原受体 T 细胞疗法”，其原理是通过插入 CAR 对患者的 T 细胞进行基因改造，改造后的 T 细胞就如同被精准编程的 “抗癌特种兵”，能够精准靶向癌细胞。
CAR-T 细胞疗法最初是为攻克血液系统恶性肿瘤而研发，并获得批准应用。在治疗急性淋巴细胞白血病(ALL)和弥漫性大 B 细胞淋巴瘤等疾病方面展现出了卓越疗效，显著提高了患者的生存率和生活质量，堪称医学史上浓墨重彩的一笔。
十二年前，年仅5岁的白血病患儿艾米莉(Emily)，在CAR-T治疗23天后，成功实现了“临床治愈”，此后更是创造了无癌生存长达12年的生命奇迹，至此让CAR-T疗法一战成名!
近年来，研究人员不断拓展CAR-T细胞疗法的应用范围，尝试将其应用于实体瘤领域，并取得了突破性进展，更是创造了“生存超18年”的抗癌传奇。
CAR-T细胞疗法的治疗过程
CAR-T细胞疗法的治疗过程主要包括收集 T 细胞、激活它们、使用 CAR 对其进行基因改造以识别肿瘤特异性抗原、扩增改造后的细胞，并在淋巴细胞清除预处理后将其重新引入患者体内以增强肿瘤靶向性(详见下图)。
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CAR-T疗法在招癌种及靶点
目前有多款CAR-T疗法的临床试验正在招募中，主要针对以下癌种及靶点：
1、血液肿瘤
①CD19：用于淋巴瘤、白血病、B细胞急性淋巴细胞白血病等;
②BCMA：用于多发性骨髓瘤等;
③CD20：用于淋巴瘤、B细胞非霍奇金淋巴瘤、弥漫大B细胞淋巴瘤等;
④CD33：用于急性髓细胞白血病等;
⑤CD3：用于多发性骨髓瘤等;
⑥CD7：用于外周T细胞淋巴瘤等;
⑦CD4：用于淋巴瘤等;
⑧CLL-1：用于急性髓细胞白血病等;
⑨EBV：用于淋巴瘤等。
2、实体瘤
①GPC3：用于肝癌等;
②GUCY2C：用于结直肠癌的治疗;
③PSMA：用于治疗前列腺癌等;
④Claudin18.2：用于胰腺癌、胃癌等;
⑤EGFRvII：用于治疗神经胶质瘤、头颈部肿瘤等;
⑥MUC-1：用于治疗肺癌、胃癌、胰腺癌、肝癌、结肠癌等;
⑦CEA：用于治疗胰腺癌、肺癌、结肠癌、胃癌、乳腺癌等;
⑧间皮素(mesothelin)：用于治疗间皮瘤、胰腺癌、卵巢癌、肺癌等;
⑨B7-H3：用于治疗尤文肉瘤、髓母细胞瘤、肾母细胞瘤、神经母细胞瘤、横纹肌肉瘤、特别难以治疗的脑干肿瘤(DIPG)等。
想寻求CAR-T疗法帮助的患者，可将近期影像学检查、病理检查、治疗经历等资料，提交至医学部，进行初步评估或了解详细的入排标准。
小编寄语
在现代医学的漫漫征途中，CAR-T细胞疗法犹如一颗璀璨的新星，在血液系统恶性肿瘤的治疗领域成功实现了重大突破，为无数被病痛折磨的患者照亮了希望之路，众多患者从中重获新生，开启了人生新篇。
令人无比振奋的是，当下我国的CAR-T研发事业正开展得热火朝天，呈现出一片“百家争鸣”的蓬勃盛景。驯鹿医疗、复星凯特、科济生物、传奇生物等一众行业领军企业，纷纷勇立潮头，积极投身于CAR-T的研发浪潮之中，并已经取得了令人瞩目的成果，已有部分幸运患者实现了完全缓解!如果您也想寻求CAR-T细胞疗法或国内外其他前沿抗癌技术(如TIL、TCR-T、NK细胞等)的帮助，可将治疗经历、近期病理报告、影像学资料等，提交至全球肿瘤医生网医学部，进行初步评估或申请国内外抗癌专家会诊。
参考资料
[1]Han L,et al.Safety and efficacy of CAR-T cell targeting BCMA in patients with multiple myeloma coinfected with chronic hepatitis B virus[J]. Journal for Immunotherapy of Cancer, 2020, 8(2): e000927.
https://jitc.bmj.com/content/8/2/e000927
