肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)疗法全面解析
在人类与癌症漫长而艰苦的对抗历程中，无数医学科研人员前赴后继，不断在黑暗中摸索前行，只为找到更有效的治疗手段，给被癌症折磨的患者们带来生的曙光。近年来，肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)疗法作为免疫治疗领域的一颗新星，备受瞩目，它的出现，为癌症治疗开辟了新的道路，也让众多患者看到了战胜病魔的希望。接下来，让我们一同深入了解这一前沿的癌症治疗技术。
一、TIL疗法的基本原理
TIL疗法是一种极具个性化的肿瘤免疫治疗方式，其核心在于巧妙地调动患者自身免疫系统的强大力量，以此来对抗体内的癌细胞。肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)，是从患者肿瘤组织中精心分离出来的淋巴细胞，这些淋巴细胞就像勇敢的“潜伏者”，早已浸润在肿瘤组织内部，并且大多数已经具备了精准识别肿瘤抗原并直接杀伤肿瘤细胞的能力，其中主要成分便是T细胞，T细胞在人体免疫系统中扮演着“侦察兵”与“特种兵”的双重角色，能够敏锐地察觉到肿瘤细胞的存在，并迅速发起攻击。
TIL疗法的具体操作过程是，首先通过活检或手术的方式，从患者的肿瘤部位获取肿瘤组织;随后，科研人员会在这些组织中分离并筛选出淋巴细胞;接着，在体外实验环境中，利用白细胞介素-2(IL-2)对这些淋巴细胞进行刺激，白细胞介素-2就如同细胞的“成长助推剂”，能够极大地促进TIL细胞的生长与繁殖，使其数量大量扩增，当扩增到足够数量后，这些被激活的TIL细胞会被重新输回患者体内;此时，它们就像一支训练有素、士气高昂的“抗癌部队”，在患者的身体内四处搜寻肿瘤细胞，并对其展开猛烈攻击，从而有效控制肿瘤的生长与扩散。
二、TIL疗法的治疗流程
患者评估：在决定采用TIL疗法之前，医生会对患者的病情进行全方位、细致入微的评估。评估内容涵盖了患者所患癌症的类型、疾病所处的分期、身体的整体健康状况以及过往接受过的所有治疗历史等多个方面，只有经过严谨评估，确认患者的身体条件和病情适合接受TIL细胞治疗，才会进入后续的治疗环节，比如，如果患者身体极度虚弱，难以承受治疗过程中可能出现的不良反应，又或者癌症已经发展到极为晚期，身体各器官功能严重受损，那么TIL疗法可能就不是最佳的治疗选择。
采集肿瘤组织：获取肿瘤组织是TIL疗法的关键一步，通常可以通过手术切除或穿刺等方式进行采集。这一步至关重要，因为采集到的肿瘤组织的质量和数量，会直接关系到后续TIL细胞的分离与扩增效果，手术采集能够获取较大体积的肿瘤组织，为后续操作提供充足的样本，但相对而言，对患者身体造成的创伤也较大;穿刺采集则具有创伤小的优点，不过获取的组织量可能较为有限，医生会根据患者的具体病情、身体状况等因素，综合考量后选择最适宜的采集方式。
分离TIL细胞：采集到肿瘤组织后，就要对其进行处理，从中分离出TIL细胞。一般的操作流程是先将肿瘤组织切成小块，然后加入胶原酶、脱氧核糖核酸酶和透明质酸酶等，进一步对肿瘤片段进行消化，消化完成后，再通过密度梯度离心或特异性细胞分选法(MACS/FACS)等技术手段，将TIL细胞从其他细胞中精准分离出来;也有研究提出一种新方法，即将肿瘤团块分割成1mm³左右的小块，然后放置在含有IL-2的培养基中培养两周，在这个过程中，TIL细胞会逐渐扩增并从组织块中流出到培养基中，利用这种方式获取TIL细胞，能够有效减少细胞受损的风险。
扩增及激活TIL细胞：成功分离出TIL细胞后，接下来就要对其进行扩增和激活。在体外培养的过程中，科研人员会向TIL培养基中加入高剂量的IL-2、抗CD3抗体以及PBMC滋养层细胞，这些物质的加入，可以显著缩短体外培养周期，快速实现TIL细胞的大量扩增;除了IL-2之外，细胞因子(如IL-15和IL-21)、共刺激分子、免疫检查点抑制剂等，也都能够对TIL细胞产生刺激扩增的作用，这一步就像是在体外精心打造一支装备精良、战斗力极强的免疫细胞“大军”。
输注TIL细胞：经过扩增和激活的TIL细胞，会通过静脉注射的方式重新输回患者体内。在回输的同时，通常还会给予患者高剂量的IL-2，目的是进一步增强TIL细胞在患者体内的活性，使其能够更好地发挥抗癌作用，回输后，这些充满活力的TIL细胞便会在患者的身体内迅速行动起来，积极寻找并攻击肿瘤细胞。
监测病情：在整个治疗期间以及治疗结束后，医生都会定期对患者的病情进行密切监测。监测手段主要包括借助影像学检查(如CT、MRI等)，观察肿瘤的大小、形态等变化情况，以及检测血液中的肿瘤标志物等，通过这些监测数据，医生可以准确评估治疗效果，一旦发现治疗效果不理想，或者患者出现了不良反应，医生会及时调整治疗方案，确保患者能够得到最适宜的治疗。
整个TIL细胞制备过程是一个严谨且复杂的过程，一般需要4-8周的时间。并且，这一过程必须在符合GMP生产条件的洁净室中进行，洁净室内部需要合理划分出样本接收区、样本储存区、质控区和检测区等不同功能区域;在制备过程中，所使用的试剂及耗材都有严格的质量标准要求，必须符合相应规范，同时还要详细记录其来源信息、生产批号以及质量检测报告等，以确保整个制备过程的安全性和可靠性。
三、TIL疗法的优势
对实体瘤效果显著：实体瘤的肿瘤细胞具有高度的异质性，也就是说，同一种实体瘤中的肿瘤细胞在基因、形态、功能等方面存在很大差异。这就导致单一肿瘤抗原靶点无法覆盖所有的肿瘤细胞，因此，那些靶向单一肿瘤抗原的细胞疗法(如CAR-T)在治疗实体瘤时，往往效果不尽如人意;而TIL疗法所使用的细胞，是一群对肿瘤具有反应性的异质性细胞，它们各自靶向的抗原各不相同，能够识别患者肿瘤组织中一系列不同的肿瘤抗原，这使得TIL疗法在面对异质性较强的实体瘤时，能够更全面、更高效地杀伤肿瘤细胞;在黑色素瘤、结直肠癌、非小细胞肺癌等多种实体瘤的治疗实践中，TIL疗法都展现出了令人瞩目的治疗效果。
高度个体化：TIL疗法完全基于患者自身的肿瘤组织和免疫细胞来开展治疗，具有极高的个体化程度。每一位患者的肿瘤细胞和免疫细胞都具有独特的生物学特征，TIL疗法能够根据患者的这些具体情况，量身定制个性化的治疗方案，从而大大提高治疗的针对性和有效性，真正实现“因人而异”的精准治疗。
副作用相对较小：与传统的化疗、放疗等治疗方法相比，TIL疗法巧妙地利用了患者自身的免疫系统来对抗肿瘤，对身体正常组织的损伤相对较小;因此，患者在接受TIL疗法治疗过程中，出现恶心、呕吐、脱发等常见不良反应的概率相对较低，患者的生活质量受到的影响也较小，能够在治疗期间保持相对较好的身体状态和生活状态。
四、TIL疗法的局限性
细胞分离和扩增困难：在临床实践中，部分患者的肿瘤组织由于其特殊的生物学特性，或者患者自身的身体状况不佳等多种因素，导致无法从中分离出足够数量的TIL细胞，以供后续的体外筛选和扩增培养;而如果没有足够数量的TIL细胞，就无法顺利进行后续的治疗流程，这在很大程度上限制了TIL疗法的应用范围，使得一些患者无法从中受益。
细胞功能耗竭：当部分TIL细胞被输入患者体内后，由于肿瘤微环境中存在多种复杂的抑制因素，这些因素会对TIL细胞的活性和功能产生负面影响，导致TIL细胞在攻击肿瘤细胞的过程中逐渐失去效力，发生功能耗竭现象，进而使得治疗效果大打折扣。
制备工艺复杂且成本高：TIL疗法的制备工艺相当复杂，从肿瘤组织中分离、筛选、扩增TIL细胞的整个体外操作过程耗时较长，一般需要4-8周的时间，这不仅让患者等待治疗的时间大幅延长，也大大增加了治疗成本;此外，整个制备过程需要严格控制环境条件，并且需要专业的技术人员进行操作和监控，这些因素都进一步提高了治疗成本，使得一些经济条件有限的患者难以承担。
五、TIL疗法在实体瘤中的临床应用
恶性黑色素瘤：TIL疗法最早被应用于转移性恶性黑色素瘤的治疗，早在1988年，StevenA.Rosenberg就运用TIL疗法对20例转移性黑色素瘤患者展开治疗，最终取得了令人振奋的成果，60%的患者达到了客观缓解。此后，陆续有研究跟进报道，在1988年至2016年期间，接受TIL与IL-2联合治疗的晚期皮肤黑色素瘤患者，客观缓解率(ORR)达到了41%，完全缓解率(CR)为12%。接受高剂量IL-2方案治疗的患者，也在客观缓解率和完全缓解率方面取得了一定的成绩。这些详实的临床数据充分表明，TIL疗法在恶性黑色素瘤的治疗领域具有显著的疗效。
宫颈癌：2019年，Iovance公司研发的TIL产品LN-145在治疗27例晚期宫颈癌患者时，展现出了惊人的效果，获得了44%的客观反应率和89%的疾病控制率;同年6月，FDA更是授予LN-145治疗宫颈癌为突破性疗法的称号，这一重大突破在细胞疗法治疗实体瘤的历史上留下了浓墨重彩的一笔，也让人们对TIL疗法在宫颈癌治疗领域的潜力充满了期待。
非小细胞肺癌：在2024年的SITC大会上，公布了TIL疗法lifileucel联合帕博利珠单抗在转移性非小细胞肺癌治疗中的II期临床试验数据。这项研究共涉及22例患者，其中10例患者实现了客观缓解，2例达到完全缓解，8例部分缓解;在14例EGFR野生型的非小细胞肺癌患者中，客观缓解率更是高达64.3%，这一数据有力地证明了TIL疗法在非小细胞肺癌治疗中的有效性和巨大潜力。
其他实体瘤：除了上述提到的几种癌症，TIL疗法在结直肠癌、转移性乳腺癌和转移性胆管癌、卵巢癌等多种实体瘤的治疗中，也都开展了临床试验，并取得了一定的治疗效果，例如，在结直肠癌的治疗研究中，TIDAL-01作为一种新型的TIL候选药物，在I期STARLING试验中，针对4例结直肠癌患者进行治疗;其中一名曾接受过多种治疗方法但均无效的患者，在接受TIDAL-01治疗12周后，肿瘤缩小了32%，并在48周后实现了完全缓解，无进展生存时间达到了一年以上。这一案例充分展示了TIL疗法在其他实体瘤治疗中的应用价值和潜力。
六、TIL疗法的最新进展
新型TIL产品不断涌现：近年来，新型TIL产品如雨后春笋般不断涌现，以GT316为例，作为第三代TIL产品，其在妇科肿瘤治疗中的卓越效果引起了广泛关注。在一项涉及4名实体瘤患者的试验中，一名难治性宫颈癌患者在经过4周的治疗后，肿瘤明显缩小，38周后竟然实现了完全缓解;另一名卵巢癌患者在接受治疗后，也获得了部分缓解，且缓解持续时间长达22周。OBX-115同样是一种新型TIL疗法，2024年在ASCO年会上公布的数据显示，在治疗的9名黑色素瘤患者中，共有4名患者实现了客观缓解，疾病控制率更是达到了令人惊叹的100%，这些成果无疑为癌症患者带来了更多的希望。
联合治疗方案的探索：当前，越来越多的科研人员和临床医生开始积极探索TIL疗法与其他治疗方法的联合应用，其中与免疫检查点抑制剂的联合应用备受关注。通过联合使用不同的治疗方法，可以充分发挥各自的优势，实现优势互补，从而显著提高治疗效果，例如，TIL疗法lifileucel联合帕博利珠单抗在转移性非小细胞肺癌治疗中取得的良好临床数据，就为这种联合治疗模式提供了有力的实践依据。
国内研发积极推进：值得欣喜的是，国内在TIL细胞疗法的研发领域也不甘落后，积极投入研究。目前，已经有多家企业在这一领域取得了积极的进展，比如智瓴物的ZLT-001、沙砾生物的GT101、百吉生物的BST02等。随着国内研发工作的不断深入推进，相信在不久的将来，会为国内的癌症患者提供更多、更有效的治疗选择，让更多患者受益于这一前沿的治疗技术。
TIL疗法作为一种新兴的肿瘤免疫治疗方法，尽管目前还存在一些不足之处，但它已经在多种实体瘤的治疗中展现出了令人鼓舞的治疗效果;随着医学科研的不断深入和技术的持续创新改进，我们有理由相信，TIL疗法在未来必将取得更加重大的突破，为广大癌症患者带来更多的希望。如果您或您身边的人正在遭受癌症的折磨，不妨密切关注包括TIL疗法在内的细胞免疫疗法的最新研究进展，如果您想更详细的了解TIL疗法，了解自身病情是否适合接受这种先进的治疗方法，您可以随时咨询全球肿瘤医生网医学部。
