美国斯坦福大学关于CAR-T细胞免疫疗法研究的突破性进展
近年来，CAR-T细胞免疫疗法在血液肿瘤领域取得了令人瞩目的成就，然而在实体瘤治疗方面，却面临着诸多挑战，令人振奋的是，近期的多项研究为我们揭示了CAR-T细胞疗法在实体瘤治疗中的巨大潜力，以及通过联合策略提升疗效、降低毒性的新思路。本文将从多个方面，为您全面介绍CAR-T细胞免疫疗法的新突破与新思路。
CAR-T细胞疗法的原理与优势
CAR-T细胞疗法，即嵌合抗原受体T细胞疗法，是一种革命性的免疫治疗方法，其核心原理是通过基因工程技术，将患者自身的T细胞进行改造，使其表面表达嵌合抗原受体(CAR)，从而赋予T细胞识别并攻击癌细胞的能力。与传统治疗方法相比，CAR-T细胞疗法具有诸多显著优势，首先，它是一种精准治疗手段，能够特异性地识别并杀伤癌细胞，对正常细胞的损伤较小，从而减少了治疗过程中的副作用;其次，CAR-T细胞在体内具有持久的抗肿瘤活性，能够在一段时间内持续发挥疗效，为患者带来长期的生存获益;此外，CAR-T细胞疗法还具有个体化治疗的特点，根据患者的具体病情和肿瘤特征，制定个性化的治疗方案，提高了治疗的成功率。
实体瘤治疗的挑战与突破
尽管CAR-T细胞疗法在血液肿瘤治疗中取得了巨大成功，但在实体瘤治疗方面却遭遇了诸多难题。实体瘤的肿瘤微环境(TME)复杂多样，其中的低氧、酸性环境以及大量免疫抑制细胞和分子的存在，不仅限制了CAR-T细胞的浸润和功能发挥，还加速了T细胞的耗竭;此外，实体瘤的异质性较高，不同患者之间的肿瘤细胞表面抗原表达存在差异，这使得CAR-T细胞难以有效地识别和攻击所有癌细胞;然而，近期的研究为我们带来了突破的曙光。
斯坦福大学的突破性进展
2024年11月，斯坦福大学的研究团队在《Nature》杂志上发表了一项开创性的成果，他们在治疗一种罕见且极具侵袭性的脑癌——弥漫性内生型桥脑胶质瘤(DIPG)方面取得了显著的疗效。
DIPG主要在儿童和年轻成人中发病，长期以来一直难以被传统治疗手段有效控制，该研究共纳入了13名年龄在2至30岁之间、携带H3K27M突变的DIPG患者，他们均在至少4周前完成了标准的前线放疗，治疗过程分为两步：
首先，患者通过静脉注射接受GD2-CAR-T细胞(1-2×10^6个)，随后根据个体反应情况，再接受脑室内注射(剂量通常为30×10^6个)，以进一步增强治疗效果;在11名接受治疗的患者中，有9名患者获得了显著的临床益处，其中肿瘤体积明显缩小;具体来看，4名患者的肿瘤体积分别减少了52%、54%、91%和100%，平均生存时间延长至确诊后20.6个月;值得一提的是，有2名患者的生存时间超过了30个月，而获得完全缓解(肿瘤体积缩小100%)的一名患者(编号为010)，在确诊4年后依然健康存活，且未出现复发迹象;更令人振奋的是，大多数受益者不仅肿瘤体积得到了有效控制，其神经功能相关的症状也显著改善;一些患者重新获得了行走的能力，而另一些患者则成功逆转了大小便失禁、瘫痪或神经病理性疼痛等困扰他们的症状。
Carl June教授的新思路
2024年7月，CAR-T细胞疗法的先驱Carl June教授在《Cancer Cell》期刊上发表了一篇具有里程碑意义的论文，深入剖析了CAR-T细胞治疗在实体瘤领域所面临的重重挑战，并提出了多种创新的联合治疗策略，以期突破困境，提升治疗效果，降低毒性。Carl June教授及其团队认为，要攻克实体瘤治疗的难题，必须从多个方面入手。首先，需要针对实体瘤的肿瘤微环境进行干预，打破其对CAR-T细胞的抑制作用，例如，通过使用免疫调节剂，改变肿瘤微环境中的免疫细胞组成和细胞因子水平，从而增强CAR-T细胞的浸润和功能发挥;其次，要针对实体瘤的异质性，开发多种靶向不同抗原的CAR-T细胞，或者采用双特异性CAR-T细胞，同时识别两种不同的肿瘤抗原，提高治疗的精准性和有效性;此外，Carl June教授还强调了联合治疗的重要性，建议将CAR-T细胞疗法与免疫检查点抑制剂、小分子药物、放疗以及癌症疫苗等其他治疗方法相结合，以实现协同增效的作用。
联合治疗策略的探索与实践
为了提高CAR-T细胞疗法在实体瘤治疗中的疗效，降低毒性，研究人员积极探索了多种联合治疗策略，并取得了一些初步的成果。
与免疫检查点抑制剂的联合
免疫检查点抑制剂是一类能够阻断肿瘤细胞免疫逃逸机制的药物，通过抑制免疫检查点分子(如PD-1、CTLA-4等)与其配体的结合，恢复T细胞对肿瘤细胞的免疫识别和攻击能力;在一项针对胶质母细胞瘤的1期临床试验(NCT03726515)中，研究人员尝试将GD2-CAR-T细胞与Pembrolizumab(一种PD-1抗体)联合使用，虽然在7名患者中确认了安全性，但疗效有限;然而，在另一项1期临床试验(NCT02414269)中，GD2-CAR-T细胞与抗PD-1治疗的联合应用在18名恶性胸膜间皮瘤患者中显示出良好的安全性和显著的抗肿瘤反应，包括完全反应和部分反应;这些研究表明，CAR-T细胞疗法与免疫检查点抑制剂的联合具有一定的潜力，但还需要进一步优化联合方案，提高疗效。
与小分子药物的联合
小分子药物是一类能够靶向肿瘤细胞内特定信号通路或代谢途径的药物，通过抑制肿瘤细胞的生长、增殖和存活，发挥抗肿瘤作用，例如，一些小分子药物可以抑制肿瘤细胞的PI3K/AKT/mTOR信号通路，从而减少肿瘤细胞的生长和存活;另一些小分子药物可以抑制肿瘤细胞的DNA修复能力，增加肿瘤细胞对放疗和化疗的敏感性。在CAR-T细胞疗法中，联合小分子药物可以增强CAR-T细胞的杀伤效果，同时减少肿瘤细胞的耐药性。目前，已有多个临床试验在探索CAR-T细胞疗法与小分子药物的联合应用，初步结果显示出了良好的协同作用。
与放疗的联合
放疗是一种传统的肿瘤治疗方法，通过高能射线照射肿瘤组织，破坏肿瘤细胞的DNA，从而杀死肿瘤细胞。放疗不仅可以直接杀伤肿瘤细胞，还可以改变肿瘤微环境，促进免疫细胞的浸润和激活。在CAR-T细胞疗法中，联合放疗可以增强CAR-T细胞的疗效，同时减少肿瘤细胞的复发和转移，例如，在一项针对非小细胞肺癌的临床试验中，研究人员发现，放疗可以增加肿瘤组织中CAR-T细胞的浸润，提高CAR-T细胞的杀伤效果;此外，放疗还可以诱导肿瘤细胞表达更多的肿瘤抗原，从而增强CAR-T细胞的识别和攻击能力。
与癌症疫苗的联合
癌症疫苗是一种通过激活机体免疫系统，产生特异性免疫反应来预防和治疗肿瘤的方法。癌症疫苗可以刺激机体产生大量的肿瘤特异性T细胞，这些T细胞可以与CAR-T细胞协同作用，增强对肿瘤细胞的免疫攻击，例如，在一项针对黑色素瘤的临床试验中，研究人员将CAR-T细胞疗法与癌症疫苗联合应用，结果显示，联合治疗组的患者肿瘤缩小率显著高于单独使用CAR-T细胞疗法的患者;此外，癌症疫苗还可以增强机体的免疫记忆，延长CAR-T细胞疗法的疗效。
CAR-T细胞疗法的未来展望
随着对CAR-T细胞疗法的不断深入研究，以及联合治疗策略的不断优化，CAR-T细胞疗法有望在实体瘤治疗中发挥更大的作用。未来，研究人员将进一步探索CAR-T细胞疗法与其他治疗方法的最佳联合方案，提高治疗的精准性和有效性;同时，随着基因编辑技术、合成生物学等新兴技术的发展，研究人员将能够更加精确地改造CAR-T细胞，赋予其更强的抗肿瘤活性和更低的毒性;此外，研究人员还将致力于开发新型的CAR-T细胞疗法，如通用型CAR-T细胞疗法、双特异性CAR-T细胞疗法等，以满足不同患者的需求;我们相信，在不久的将来，CAR-T细胞疗法将成为肿瘤治疗领域的一把利剑，为无数患者带来康复的希望。
总结
CAR-T细胞免疫疗法在实体瘤治疗中取得了新的突破，为我们带来了新的希望和治疗思路，斯坦福大学的研究成果以及Carl June教授的新思路，都为我们指明了未来研究的方向，通过联合治疗策略的不断探索和实践，CAR-T细胞疗法有望在实体瘤治疗中发挥更大的作用。如果您想了解更多更详细的关于CAR-T疗法的问题，您可以咨询全球肿瘤医生网医学部。
