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肿瘤细胞治疗

CAR-T疗法,癌症治疗的新利器

2025-01-09 17:0518

  CAR-T疗法,癌症治疗的新利器

  癌症,这个令人闻之色变的疾病,长期以来一直是医学界研究的重点和难点,传统的治疗方法如手术、放疗和化疗,在治疗癌症方面取得了一定的成效,但对于一些晚期癌症患者,这些方法往往难以达到理想的治疗效果。近年来,随着生物医学技术的飞速发展,一种名为CAR-T疗法的新型免疫治疗方法逐渐崭露头角,为癌症患者带来了新的希望。

  CAR-T疗法治疗流程

  一、CAR-T疗法的基本原理

  CAR-T疗法,全称为“嵌合抗原受体-T细胞”免疫疗法,是一种利用患者自身的T细胞来攻击癌细胞的治疗方法。T细胞是人体免疫系统的重要组成部分,它们在体内巡逻,识别并消灭异常细胞,包括癌细胞;然而,在癌症患者体内,T细胞往往因为癌细胞的免疫逃逸机制而无法有效地识别和攻击癌细胞;CAR-T疗法的核心在于通过基因工程技术,将患者体内的T细胞进行改造,使其能够识别并攻击癌细胞。

  具体来说,医生首先从患者体内提取T细胞,然后在实验室中利用病毒载体等技术,将一个特殊的基因导入T细胞中,使其表面表达嵌合抗原受体(CAR)。这个CAR能够特异性地识别癌细胞表面的抗原,从而引导T细胞攻击癌细胞,经过改造的T细胞在实验室中大量扩增后,再回输到患者体内,这些经过改造的T细胞在体内能够迅速识别并攻击癌细胞,发挥强大的抗肿瘤作用。

  二、CAR-T疗法的发展历程

  CAR-T疗法的发展历程可以追溯到20世纪80年代,当时科学家们开始探索如何利用T细胞来治疗癌症,然而,早期的研究进展缓慢,直到2010年,美国宾夕法尼亚大学的研究团队在《新英格兰医学杂志》上发表了一项突破性的研究成果,他们利用CAR-T疗法成功治疗了一例复发难治性急性淋巴细胞白血病(ALL)患者,这一成果引起了广泛关注。

  在CAR-T疗法的发展过程中,有许多令人振奋的案例,例如,全球首批接受CAR-T疗法的30例极晚期白血病患者,他们曾面临临床无有效治疗方案、生存期仅剩不到半年的困境;然而,经过CAR-T疗法治疗后,27例患者体内癌细胞完全消失,半年后复查,仍有20例患者未发现癌细胞踪迹;其中,有两位患者的病情持续缓解时间超过了2年,这是目前已知CAR-T治疗后最长的响应时长。

  像全球首位被CAR-T细胞免疫疗法治愈的白血病儿童Emily Whitehead,她已无癌生存长达2周年,如今成功踏入宾夕法尼亚大学,开启了全新的生活;还有来自英国莱斯特的3岁女孩Alyssa,她作为世界首例接受碱基编辑改造的CAR-T细胞疗法的患者,创造了新的纪录;在传统治疗手段失效的情况下,Alyssa勇敢尝试这一前沿疗法,仅28天后病情就出现转机,后续经过骨髓移植和6个月的调养观察,癌细胞完全消失;这一治疗是世界首例基于碱基编辑的通用型细胞疗法应用于人体的临床研究,为后续相关研究与实践开辟了道路。

  随后,CAR-T疗法的研究迅速发展,2017年,美国食品药品监督管理局(FDA)批准了第一款CAR-T疗法药物Kymriah上市,用于治疗儿童和年轻成人复发难治性ALL;同年,第二款CAR-T疗法药物Yescarta也获得FDA批准上市,用于治疗成人复发难治性大B细胞淋巴瘤;这标志着CAR-T疗法正式进入临床应用阶段。

  在中国,CAR-T疗法的发展也取得了显著进展,2021年,中国国家药品监督管理局批准了阿基仑赛注射液和瑞基奥仑赛注射液上市,用于治疗复发难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤;2023年,西达基奥仑赛注射液获得美国FDA批准上市,同年,靶向BCMA的CAR-T疗法伊基奥仑赛注射液和靶向CD19的纳基奥仑赛注射液在中国获批上市;2024年,靶向BCMA的泽沃基奥仑赛注射液在中国获批上市。这些药物的上市,为中国的癌症患者提供了更多的治疗选择。

  三、获批上市的CAR-T疗法

  自2017年首款CAR-T产品上市以来,截至目前,全球已有1款CAR-T疗法获批,其中美国食品药品监督管理局(FDA)批准了6款,中国也有6款CAR-T产品上市(西达基奥仑赛(Ciltacabtagene Autoleucel)在中国和美国均获批准)。

  以下是中美两国已经批准上市的CAR-T疗法的相关信息:

  美国批准的CAR-T疗法

  1.Kymriah(Tisagenlecleucel)

  ●适应症:B细胞前体急性淋巴细胞性白血病;复发或难治弥漫大B细胞淋巴瘤

  ●靶点:CD19

  ●完全缓解率:>90%

  ●获批时间:2017年8月30日

  ●价格:每次治疗费用约为475,000美元

  2.Yescarta(Axicabtagene Ciloleucel)

  ●适应症:复发或难治弥漫大B细胞淋巴瘤;复发或难治性滤泡细胞淋巴瘤

  ●靶点:CD19

  ●完全缓解率:约为51%

  ●获批时间:2017年10月18日

  ●价格:每次治疗费用约为373,000美元

  3.Tecartus(Brexucabtagene Autoleucel)

  ●适应症:复发或难治性套细胞淋巴瘤

  ●靶点:CD19

  ●完全缓解率:约为67%

  ●获批时间:2020年7月24日

  ●价格:每次治疗费用约为373,000美元

  4.Breyanzi(Lisocabtagene Maraleucel)

  ●适应症:复发或难治弥漫大B细胞淋巴瘤

  ●靶点:CD19

  ●完全缓解率:约为54%

  ●获批时间:2021年2月5日

  ●价格:每次治疗费用约为410,300美元

  5.Abecma(Idecabtagene Vicleucel)

  ●适应症:复发或难治性多发骨髓瘤

  ●靶点:BCMA

  ●完全缓解率:约为28%

  ●获批时间:2021年3月26日

  ●价格:每次治疗费用约为419,500美元

  6.Carvykti(Ciltacabtagene Autoleucel)

  ●适应症:复发或难治性多发性骨髓瘤

  ●靶点:BCMA

  ●完全缓解率:约为78%

  ●获批时间:2022年2月28日

  ●价格:每次治疗费用约为465,000美元

  中国批准的CAR-T疗法

  1.阿基仑赛注射液(Axicabtagene Ciloleucel)

  ●适应症:复发或难治弥漫大B细胞淋巴瘤

  ●靶点:CD19

  ●完全缓解率:约为69.6%

  ●获批时间:2021年6月22日

  ●价格:每次治疗费用约为120万元人民币

  2.瑞基奥仑赛注射液(Relmacabtagene Autoleucel)

  ●适应症:复发或难治弥漫大B细胞淋巴瘤

  ●靶点:CD19

  ●完全缓解率:约为51.7%

  ●获批时间:2021年9月3日

  ●价格:每次治疗费用约为129万元人民币

  3.西达基奥仑赛(Ciltacabtagene Autoleucel)

  ●适应症:复发或难治性多发性骨髓瘤

  ●靶点:BCMA

  ●完全缓解率:约为77.1%

  ●获批时间:2024年8月27日

  ●价格:中国价格暂未公布,美国的价格为46.5万美元

  4.伊基奥仑赛注射液(Idecabtagene Vicleucel)

  ●适应症:复发或难治性多发性骨髓瘤

  ●靶点:BCMA

  ●完全缓解率:约为82.4%

  ●获批时间:2023年6月30日

  ●价格:每次治疗费用约为116.6万元人民币

  5.纳基奥仑赛注射液(Lisocabtagene Maraleucel)

  ●适应症:复发或难治性B细胞急淋白血病

  ●靶点:CD19

  ●完全缓解率:约为66.7%

  ●获批时间:2023年11月7日

  ●价格:每次治疗费用约为99.9万元人民币

  6.泽沃基奥仑赛注射液(Zevor-cel)

  ●适应症:复发或难治性多发性骨髓瘤

  ●靶点:BCMA

  ●完全缓解率:约为71.6%

  ●获批时间:2024年2月23日

  ●价格:每次治疗费用约为115万元人民币

  四、CAR-T疗法的优势

  与传统的癌症治疗方法相比,CAR-T疗法具有以下显著优势:

  1.针对性强

  CAR-T疗法通过基因工程技术,使T细胞能够特异性地识别癌细胞表面的抗原,从而精准地攻击癌细胞,对正常细胞的损伤较小;这与传统的化疗药物不同,化疗药物在杀死癌细胞的同时,也会对正常细胞造成较大的损伤,导致患者出现严重的副作用。

  2.疗效显著

  CAR-T疗法在多种癌症的治疗中都展现出了显著的疗效,尤其是对于复发难治性癌症患者,CAR-T疗法能够带来较高的缓解率和生存率。例如,在复发难治性ALL患者中,CAR-T疗法的完全缓解率可达到80%以上;在复发难治性NHL患者中,CAR-T疗法的客观缓解率可达到70%以上,完全缓解率可达到50%以上。

  3.持久性好

  经过CAR-T疗法治疗后,改造的T细胞能够在患者体内长期存活,并持续发挥抗肿瘤作用。这与传统的放疗和化疗不同,放疗和化疗的疗效往往是短暂的,一旦停止治疗,癌细胞可能会再次复发。例如,全球首位被CAR-T细胞免疫疗法治愈的白血病儿童Emily Whitehead,她在接受CAR-T疗法治疗后,已经无癌生存长达12周年。

  五、CAR-T疗法的挑战

  尽管CAR-T疗法在癌症治疗中展现出了巨大的潜力,但也面临着一些挑战:

  1.细胞因子释放综合征(CRS)

  CRS是CAR-T疗法最常见的副作用之一,也是最严重的副作用之一。当改造的T细胞在体内大量扩增并攻击癌细胞时,会释放大量的细胞因子,这些细胞因子会引起全身性的炎症反应,导致患者出现高热、低血压、呼吸困难等症状,严重时甚至会危及生命。研究表明,CRS的发生与CAR-T细胞的数量、扩增速度以及患者的肿瘤负荷等因素有关。为了降低CRS的发生风险,医生通常会在治疗前对患者进行全面评估,并在治疗过程中密切监测患者的病情变化,一旦出现CRS症状,及时给予相应的治疗措施,如使用托珠单抗等药物来抑制细胞因子的释放。

  2.神经毒性

  神经毒性是CAR-T疗法的另一项重要副作用,主要表现为头痛、意识模糊、言语障碍、癫痫发作等症状。神经毒性的发生机制尚不完全清楚,可能与CAR-T细胞在脑内的分布、细胞因子的释放以及血脑屏障的破坏等因素有关。研究表明,神经毒性的发生与CAR-T细胞的靶向抗原、CAR结构的设计以及患者的个体差异等因素有关。为了降低神经毒性的发生风险,医生在选择CAR-T疗法药物时,会充分考虑其靶向抗原和CAR结构的设计,并在治疗过程中密切监测患者的神经系统症状,一旦出现神经毒性症状,及时给予相应的治疗措施,如使用皮质类固醇等药物来减轻神经炎症。

  3.制造成本高

  CAR-T疗法的制造过程复杂,需要在严格的无菌条件下进行,包括T细胞的提取、基因改造、扩增和回输等多个步骤。这些步骤都需要专业的设备和技术人员来完成,因此制造成本较高,目前,CAR-T疗法的费用通常在数十万美元到数百万美元之间,这对于大多数患者来说是一个沉重的经济负担,为了降低CAR-T疗法的制造成本,科学家们正在努力开发更加高效、简便的制造工艺,并探索使用通用型CAR-T细胞的可能性,以实现CAR-T疗法的规模化生产和降低成本。

  六、CAR-T疗法的未来展望

  尽管CAR-T疗法面临着一些挑战,但其在癌症治疗中的巨大潜力仍然备受关注,未来,CAR-T疗法的发展将主要集中在以下几个方面:

  1.提高疗效

  科学家们正在努力通过优化CAR结构、靶向抗原的选择以及联合其他治疗方法等方式,进一步提高CAR-T疗法的疗效。例如,一些研究正在探索将CAR-T疗法与靶向药物、免疫检查点抑制剂等联合使用,以发挥协同作用,提高治疗效果;此外,科学家们还在研究如何利用CAR-T疗法治疗实体瘤,目前CAR-T疗法在实体瘤治疗中的疗效有限,主要原因是实体瘤的肿瘤微环境复杂,CAR-T细胞难以穿透肿瘤组织并发挥抗肿瘤作用;未来,通过开发新型的CAR结构、靶向抗原以及联合其他治疗方法,有望突破实体瘤治疗的瓶颈,提高CAR-T疗法在实体瘤治疗中的疗效。

  2.降低副作用

  为了降低CAR-T疗法的副作用,科学家们正在深入研究CRS和神经毒性的发生机制,并探索有效的预防和治疗措施。例如,一些研究正在开发新型的细胞因子抑制剂,以更有效地抑制CRS的发生;同时,也在研究如何通过优化CAR结构和靶向抗原来降低神经毒性的发生风险;此外,科学家们还在探索如何通过基因编辑技术来改造CAR-T细胞,使其在发挥抗肿瘤作用的同时,减少对正常细胞的损伤,从而降低副作用的发生。

  3.降低成本

  为了使更多的患者能够受益于CAR-T疗法,降低其制造成本是未来发展的关键。科学家们正在努力开发更加高效、简便的制造工艺,以提高CAR-T疗法的生产效率和降低成本。例如,一些研究正在探索使用自动化设备和生物反应器来实现CAR-T细胞的大规模扩增,从而降低制造成本。此外,科学家们还在研究通用型CAR-T细胞的可能性,通用型CAR-T细胞不需要从患者体内提取T细胞进行改造,而是可以预先制造并储存,当患者需要时可以直接使用,这将大大降低CAR-T疗法的制造成本和治疗时间。

  七、总结

  CAR-T疗法作为一种新型的免疫治疗方法,在癌症治疗中展现出了巨大的潜力,它通过改造患者自身的T细胞来攻击癌细胞,具有针对性强、疗效显著和持久性好等优势,尽管CAR-T疗法面临着细胞因子释放综合征、神经毒性和制造成本高等挑战,但随着科学技术的不断进步,这些问题有望得到解决,未来,CAR-T疗法将在提高疗效、降低副作用和降低成本等方面取得更大的突破,为癌症患者带来更多的希望和选择。如果您想了解更多更详细的关于CAR-T疗法的问题,您可以咨询全球肿瘤医生网医学部。

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