揭秘2024年TIL细胞疗法重大突破,直击肺癌、宫颈癌、黑色素瘤等实体瘤命门
TIL疗法有效性的首个确凿证据可回溯至1987年，彼时美国国家癌症研究所(NCI)开启了一项纳入86名转移性黑色素瘤患者的研究项目。试验结果显示，采用TIL与IL-2联合治疗，能够使那些对当时既有治疗方案无响应的晚期黑色素瘤患者的肿瘤体积得以缩减。1994年，NCI团队在《美国国家癌症研究所杂志》上公布其研究成果，指出运用IL-2进行TIL疗法的总体客观缓解率达到34%。历经十余年的努力，在2024年2月16日，美国食品药品监督管理局(FDA)加速批准了Iovance Biotherapeutics公司的TIL疗法Amtagvi(lifileucel)，用于治疗那些已经接受过免疫检查点抑制剂或靶向疗法的转移性黑色素瘤或不可切除黑色素瘤成年患者。
纽约市纪念斯隆凯特琳癌症中心的黑色素瘤肿瘤专家亚历山大・舒什塔里(AlexanderShoushtari)指出：“我们对于任何持久有效的治疗反应都深感欣喜，部分十多年前接受TIL疗法的患者至今仍存活于世，这无疑为我们增添了对抗实体瘤的有力武器”!与此同时，近年来研究人员也从未停止探索的脚步，始终致力于将TIL疗法的应用范畴拓展至肺癌、乳腺癌、宫颈癌等其他实体癌症类型。下面小编就为广大癌友简单梳理一下本年度国内外TIL疗法取得的关键突破与重要进展，希望借此坚定每一位癌症患者及其家属的抗癌信心，在医学不断进步的今天，癌症并非不可战胜!
TIL细胞疗法:潜伏在实体瘤组织中的"抗癌大杀器"
TIL疗法在某些方面与另一种细胞和基因疗法CAR-T细胞疗法相似，两者都使用患者自身的免疫细胞来对抗癌症。
主要区别在于，CAR-T细胞疗法(即“嵌合抗原受体T细胞疗法”)需要科学家在实验室中对T细胞进行基因改造，将一种名为“CAR”的蛋白质受体添加到T细胞中，指导它们寻找具有相关蛋白质的癌细胞，从而使其更有效地对抗癌症。血癌细胞通常含有健康细胞所没有的蛋白质，这就是CAR-T细胞疗法对这类癌症有效的原因，它们可以很容易地被设计来寻找疾病特有的蛋白质。但实体瘤通常具有不同的细胞类型并与健康组织共享蛋白质，这使得开发有效的CAR-T细胞疗法更具挑战性。因而，目前中外已获批上市的CAR-T疗法无一例外都是针对血液肿瘤的!
而“肿瘤浸润淋巴细胞(TIL细胞)”则被誉为实体瘤“大杀器”，它使用的是存在于患者自身的肿瘤组织中，并已经在抗癌斗争中作战经验丰富的T细胞。科学家无需从基因上改造这些细胞，只需增加它们的数量，打造一支可以杀灭肿瘤细胞的“免疫军团”，以便免疫系统拥有更多善于渗透肿瘤的细胞。TIL疗法在治疗实体瘤方面很有前景，因为它不是从零开始抗癌的。既可作为早期癌症患者术后的辅助治疗手段，消灭放化疗或手术后残留的癌细胞，从而预防肿瘤的复发及转移;又可作为晚期癌症患者的末线补救治疗措施，尽可能延长患者的生存时间。
注：这些淋巴细胞被称为肿瘤浸润淋巴细胞，它们可能是一种有前途的癌细胞疗法的来源。
▼CAR-T和TIL疗法的主要抗癌原理及治疗过程对比
注：
①CAR-T细胞疗法：主要包括分离患者T细胞、对其进行改造以表达针对特定癌症标志物的CAR，并在生物反应器中扩增它们。再输注后，CART细胞会靶向并消除表达指定标志物(如CD19或BCMA)的癌细胞。
②TIL细胞疗法：使用从实体肿瘤组织中提取并在体外扩增的T淋巴细胞，这些TIL旨在靶向癌细胞上MHC呈现的新抗原。
全球首款获批上市的TIL疗法,2024年度重磅登场
| 药物简介 | |
| 药物名称 | Lifileucel（Amtagvi，LN-144） |
| 上市时间/国家 | 2024年2月16日（美国） |
药物介绍：
Lifileucel(Amtagvi，LN-144)于2024年2月16日，获美国食品和药物管理局(FDA)批准，用于成人既往接受过PD-1抗体治疗的不可切除或转移性黑色素瘤的治疗!值得一提的是，它是全球首款TIL细胞药物，同时也是目前唯一获FDA批准的实体瘤TIL疗法，至此标准着实体瘤治疗终于有了新式“武器”!
近八成极晚期黑色素瘤患者,Lifileucel治疗后肿瘤缩小或稳定
Lifileucel本次获批主要是基于一项C-144-01的2期临床研究的惊艳结果!本次共入组153例转移或不可切除的晚期(IIIC/IV期)黑色素瘤患者，既往接受过包括PD-1阻断剂在内的至少1种全身治疗，中位随访时间为27.6个月。
结果显示：疾病控制率(DCR)高达77.8%，这也意味着近80%的极晚期黑色素瘤患者，治疗后出现不同程度的肿瘤缩小或者控制稳定(详见下图)!
▲图源“PMC”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除
此外，客观缓解率(ORR)达31.4%(详见下图)，其中8例获得完全缓解(CR)，另40例获得部分缓解(PR)。中位总生存期(OS)长达13.9个月，12个月总生存率达54.0%。中位无进展生存期(PFS)达4.1个月;12个月PFS率达28.3%。
▲图源“J Immunother Cancer”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除
Lifileucel在肺癌战场初显锋芒,近半数患者病情得以稳定控制
Lifileucel已获批用于黑色素瘤的治疗，近期研究惊喜的发现，该产品对转移性非小细胞肺癌(mNSCLC)也有效果。《Cancer Discovery》杂志报道了“Lifileucel治疗免疫检查点抑制剂(ICI)耐药的晚期非小细胞肺癌”的2期惊艳数据。
结果显示：客观缓解率(ORR)达到21.4%，79.2%的患者肿瘤负荷减少(以目标病变的SOD衡量)(详见下图)。部分缓解率(PR)达17.9%(5/28)，42.9%的患者达到病情稳定(SD)。
▲图源“Cancer Discov”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除
值得一提的是，其中一位41岁的携带KRASG12D突变的IV期粘液性肺腺癌男性患者，TMB为3.3mut/Mb，PD-L1表达为0%。TIL输注后12周，根据RECISTv1.1标准及CT扫描结果显示，该患者部分缓解(PR)率竟高达81%(详见下图)。
▼本例患者在接受TIL治疗前、治疗后6周的CT扫描对比
▲图源“Cancer Discov”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除
全方位解读:2024年TIL疗法关键突破汇总
美国安德森:TIL疗法治疗卵巢癌,肠癌和胰腺癌的疾病控制率高达62.5%,1例患者存活超4年
近日，全美排名第一美国MD安德森癌症中心公布了一项“TIL疗法在各类治疗无效的转移性结直肠癌(CRC，8例)、胰腺癌(PDAC，5例)、卵巢癌(OVCA，3例)患者中的临床试验数据”，结果非常鼓舞人心!
结果显示：全部入组患者的疾病控制率(DCR)达到62.5%(95%CI35.4%~84.8%)。12周时，31.3%(5例)的患者达到病情稳定(SD)。此外，各队列的中位无进展生存期(PFS)为2.53个月，中位总生存期(OS)为18.86个月。
▲图源“J Immunother Cancer”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除
值得一提的是，其中一位晚期胰腺癌的患者，在接受TIL疗法后，疾病稳定长达17个月，后续接受了单药派姆单抗治疗和两种1期临床试验疗法(一种RAD51抑制剂和AZD6738，一种针对体细胞ARID1A突变的药物)，并在TIL治疗后4年仍然存活。
▲图源“J Immunother Cancer”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除
注：
①图A：TIL细胞输注后，原发性和转移性病变大小(单位：毫米)随时间的变化。
②图B：连续CT图像显示，靶肝病变尺寸减小。
获中美双批准的国产GT201,暴击多款实体瘤,肺癌组疾病控制率达100%
GT201系沙砾生物自主研发的第二款TIL细胞产品，相较于传统TIL疗法，它展现出诸多显著优势。其肿瘤杀伤效能更为强劲，细胞因子的释放水平和作用持久性均得到显著提升，而且对IL-2的依赖程度大幅降低。这不仅优化了TIL疗法的功效与持续性，同时还削减了临床应用中IL-2的所需剂量，进而使得可能引发的不良反应也随之减少。
在2023年7月11日，国家药品监督管理局(NMPA)批准了GT201的临床试验默示许可，旨在针对复发或转移性实体瘤展开治疗，这也使得GT201成为我国首款进入注册临床试验的基因编辑型TIL产品。到了2024年8月30日，美国FDA又批准了GT201的新药IND。至此，GT201成功斩获“中美双重批准”，得以在中美两国同步开启针对晚期实体瘤患者的临床试验项目，为全球肿瘤治疗领域带来了新的希望与选择!
2024年ASCO大会上公布了GT201的Ⅰ期临床研究(NCT05729399)数据，共入组7例实体瘤患者，包括非小细胞肺癌、恶性黑色素瘤、卵巢癌、宫颈癌，接受GT201回输治疗。
结果显示：42.9%(3例)达到部分缓解(PR)，28.6%达到病情稳定(SD)。更值得一提的是，在非小细胞肺癌(NSCLC)亚组中，疾病控制率竟高达100%!
▲图源“ASCO”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除
值得一提的是，其中1例达到部分缓解(PR)的患者，Virchow's淋巴结(左侧锁骨上窝淋巴结)靶病变从治疗前的46.7mm;在GT201治疗第4个月，显著缩小69%(详见下图)。
▲图源“ASCO”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除
我国自研GT101助晚期宫颈癌患者,转移灶显著消退
GT101是沙砾生物自主研发的一款自体肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)疗法，也是我国首个获批临床的TIL细胞药物。《莫尔生物医学》曾报道了一个“晚期宫颈癌应用GT101 TIL细胞治疗后，获得部分缓解(PR)”的案例。
该患者确诊为晚期复发及转移性宫颈癌，入组前计算机断层扫描显示，全身多处可见转移病灶，包括左下腹部(图a，红色箭头)、左侧锁骨上淋巴结(图c，绿色箭头)处，均可见皮下转移(详见下图)。
而该患者在入组接受GT101 TIL细胞+IL-2(白细胞介素-2)+改良的淋巴细胞清除方案治疗后，奇迹般获得了部分缓解(PR)。在回输TIL细胞第28天，复查影像学显示，锁骨上淋巴结萎缩(详见图b，黄色箭头)、左下腹部皮下转移(详见图d，蓝色箭头)与左侧一致(详见下图)。
▼该患者在GT101 TIL治疗前后，计算机断层扫描对比
▲图源“Mol Biomed”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除
我国其他在研的TIL产品
除了上面提到的GT201、GT101这两款TIL产品外，我国还有多款在研的TIL疗法正在开展临床研究，包括但不限于：
GC101:君赛生物
GC101是由我国自主研发的全球首个无需清淋及IL-2输注的天然TIL细胞治疗产品。其临床新药IND申请，于2022年4月24日，获中国NMPA批准(受理号：CXSL2200070)。这种国研创新型TIL疗法与美国上市的AMTAGVI™(Lifileucel)不同，TIL细胞回输前无需接受高强度非清髓性清淋预处理，TIL细胞回输后无需输注任何剂量的IL-2。这也意味着所有患者仅需入住普通病房即可接受治疗，大幅提高了TIL疗法的安全性、便捷性及可及性。
BST02:百吉生物
BST02是由百吉生物自主研发的一款重磅TILs细胞产品，2023年10月26日，美国食品药品监督管理局(FDA)批准了BST02的Ⅰ/Ⅱ期临床试验申请，用于各类肝癌的治疗，它也是全球首个进入临床阶段的用于肝癌治疗的TIL细胞产品。
HS-IT101注射液:华赛伯曼
“HS-IT101注射液”是华赛伯曼公司研发的一款自体天然加强TIL产品，2023年11月29日，其新药IND申请，获中国国家药品监督管理局(NMPA)批准(受理号：CXSL2300599)，用于晚期实体瘤的治疗。
LM103注射液:蓝马医疗
“LM103注射液”是由苏州蓝马医疗公司研发的一款TIL产品，2023年7月13日，获中国NMPA的临床试验默示许可，用于治疗晚期实体瘤。值得一提的是，它是国内首个获临床许可，使用滋养细胞(Feeder)工艺的TIL产品。
ZLT-001注射液:智瓴生物
ZLT-001注射液是由智瓴生物自主研发的一款TIL细胞产品，2023年1月28日，获中国NMPA的临床试验默示许可(受理号：CXSL2200552)，用于晚期复发或转移性宫颈癌的治疗，它也是华南地区首个获批临床的TIL产品。
HV-101注射液:天科雅生物
“HV-101注射液”是由天科雅生物及杭州厚无生物医药共同研发的一款新型TIL产品，2023年1月29日，获中国NMPA的临床试验默示许可(受理号为：CXSL2200574)，用于晚期复发或转移性实体瘤的治疗。
C-TIL051:西比曼生物
“C-TIL051”是西比曼生物研发的一款新型TIL产品，2022年10月，美国FDA批准了其临床新药IND申请，用于治疗PD-1抗体难治或复发性晚期非小细胞肺癌(NSCLC)。此外，C-TIL051还可用于宫颈癌、黑色素瘤、头颈部鳞状细胞癌等泛癌种实体瘤的治疗。
▼在研的TIL疗法，涉及的癌种类型
▲图源“PMC”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除
中国成功研发多款专攻实体瘤的TIL疗法,国内多个中心启动招募
虽然世界首款TIL疗法——Lifileucel已在美国获批上市，但370万的天价还是让很多患者望而却步。值得中国病友们振奋的是，目前我国已研发出多款针对实体瘤的TIL疗法，并在国内多家知名癌症中心启动临床，很多患者已通过全6医学部成功入组。
在招项目及癌种
①GC101：适用于恶性实体瘤(如黑色素瘤)。
②GT101：标准治疗失败或者无法接受标准治疗的晚期实体瘤(如非小细胞肺癌、宫颈癌)患者。
③GC203：经标准治疗失败且细胞学或组织病理学诊断明确的晚期恶性实体瘤，包括但不限于妇科肿瘤(卵巢癌、子宫内膜癌、宫颈癌)、乳腺癌、消化系统肿瘤、肺癌等。
④GT201：适用于肺癌、宫颈癌等。
主要入组条件
1)18-75岁，男女不限，无严重基础疾病;
2)仅患一种恶性实体肿瘤，恶性黑色素瘤、肺癌、头颈部鳞癌、食管鳞癌、宫颈癌、子宫内膜癌等优先;
3)经标准治疗失败或缺乏有效治疗方法;
4)至少有2个病灶，身体情况可支持手术取材，取材病灶未接受过局部治疗(如放疗、射频治疗、溶瘤病毒、溶瘤细菌等)。
申请流程
想寻求TILs及其他国内外抗癌新技术帮助的患者，可先将病历、近期病理报告、基因检测报告等资料，提交至医学部，初步评估是否有机会参加相关临床试验。一旦审核通过，有机会获得”天价“疗法免费治疗的机会。我们的专家将为您全面分析解读检测报告，预计一个工作日内电话联系推荐用药方案，并匹配适合患者入组的临床试验项目。
小编寄语
TIL疗法是一类具有“悠久历史”的细胞疗法，自1988年初次尝试用于临床以来，已历经30余载的发展，其在治疗黑色素瘤、肺癌、头颈部肿瘤、宫颈癌等多种实体瘤领域，具有独特的优势，为实体瘤患者带来了新的希望与选择!
然而，遗憾的是，既往很多患者通过手术切除的肿瘤组织，通常仅提取一小部分，做成病理蜡块，用于病理诊断，其余大部分肿瘤组织会作为医疗垃圾丢弃掉，这无疑白白浪费了患者体内隐藏的抗癌能力很强的肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)。而且值得注意的是，TILs细胞数量，会随肿瘤进展而逐渐降低;且术后接受辅助性治疗(如放疗、化疗)后，不仅会杀伤癌细胞，还可能影响体内的免疫细胞。因而，建议患者珍惜有且可能仅有一次的宝贵抗癌机会!术前积极与主治医师沟通，尽可能保留新鲜的肿瘤标本组织，并联系专业机构进行TIL细胞的分离和冻存，以备不时之需。想寻求TILs疗法帮助或了解TILs细胞制备或冻存更多信息的患者，可将治疗经历、近期病理报告等资料，提交至全球肿瘤医生网医学部，进行初步评估。
参考资料
[1]Schoenfeld A J,et al.Lifileucel, an autologous tumor-infiltrating lymphocyte monotherapy, in patients with advanced non–small cell lung cancer resistant to immune checkpoint inhibitors[J]. Cancer discovery, 2024, 14(8): 1389-1402.
https://aacrjournals.org/cancerdiscovery/article/14/8/1389/746508/Lifileucel-an-Autologous-Tumor-Infiltrating?searchresult=1
[2]Amaria R,et al.Efficacy and safety of autologous tumor-infiltrating lymphocytes in recurrent or refractory ovarian cancer, colorectal cancer, and pancreatic ductal adenocarcinoma. J Immunother Cancer. 2024 Feb 2;12(2):e006822.
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10840042/
[3]Han Z,et al.Exploring the safety and efficacy of GT201 as a first-in-class autologous tumor-infiltrating lymphocyte monotherapy in advanced solid tumors[J]. 2024.
https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/233953
[4]Hong H,et al.Clinical trial landscape for TIL therapy: emerging insights and future directions in oncology. J Transl Med. 2024 Nov 8;22(1):1008.
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11545542/
[5]Chesney J,et al.Efficacy and safety of lifileucel, a one-time autologous tumor-infiltrating lymphocyte (TIL) cell therapy, in patients with advanced melanoma after progression on immune checkpoint inhibitors and targeted therapies: pooled analysis of consecutive cohorts of the C-144-01 study. J Immunother Cancer. 2022 Dec;10(12):e005755.
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9748991/
