CTL是什么细胞?它是如何成为肿瘤致命克星的?
在人体免疫系统的复杂网络中，CTL细胞宛如一位英勇无畏的战士，发挥着至关重要的作用，它是适应性免疫系统的核心组成部分，为我们的身体抵御各种病原体的侵袭立下汗马功劳。
一、CTL细胞的定义与别称
CTL细胞，即细胞毒性T淋巴细胞，也常被称为CD8+T细胞，它在机体对抗病毒、细菌及肿瘤等病原体的战役中扮演着关键角色。
二、CTL细胞的来源与发育
如同士兵的成长历程，CTL细胞的发育也有着严格的阶段，其发育始于胸腺内的淋巴祖细胞，淋巴祖细胞需历经双阴性(DN，即CD8–CD4–)阶段及双阳性(DP，即CD8+CD4+)阶段，方可分化为单阳性(SP)CD8+或CD4+胸腺细胞。这一过程就像一场严格的筛选，只有通过与肽-MHCI类复合物的相互作用，即阳性选择，才能产生CD8+SP细胞;随后，这些细胞迁移至髓质，经历阴性克隆选择，剔除与自身抗原具有高亲和力的T细胞，最终成熟的单阳性CD8+T-αβ细胞被释放至血液循环中。
在淋巴造血过程中，T-αβ细胞由CD34+造血干细胞衍生而来，这些干细胞在迁出骨髓前会表达CD2、CD5及CD7等标志物，进入胸腺后开始表达CD3，接着表达CD4+和CD8+(进入DP状态)，经过阳性和阴性克隆选择的考验后，它们才正式成为CD8+T-αβ细胞，投身到血液循环中，履行自己的使命。
三、CTL细胞的特点与功能
1.监控与清除感染源
未活化/静息状态的CD8+T细胞具备增殖并分化为细胞毒性效应细胞的能力，时刻监控着机体，一旦发现感染源，便迅速行动，将其清除。
2.抗肿瘤免疫功能
CD8+T细胞的缺失会导致机体抗肿瘤免疫功能的丧失，它能够特异性地识别肿瘤细胞，直接对其发起攻击，是抗肿瘤免疫的主要驱动力。
3.细胞亚群分类
通常，循环系统及淋巴结中的CD8+T细胞依据其分化状态可分为未活化T细胞、效应性T细胞及记忆性T细胞等多个亚群，其中，记忆性细胞包括组织驻留记忆T细胞(TRM)、中枢记忆T细胞(TCM)以及效应记忆T细胞(TEM)，它们就像一支训练有素的后备军，在需要时能够迅速响应并发挥作用。
四、CTL细胞的活化与分化
未活化CD8+T细胞能够识别主要组织相容性复合体(MHCI类分子)上的抗原，当被激活后，它会转化为细胞毒性CD8+T细胞(CTL)。
然而，CD8+T细胞的活化并非单打独斗，它需要额外的助力，抗原呈递细胞(如树突状细胞，DC)在MHCI类分子上呈递内源性抗原肽，这些肽被TCR及CD8+T细胞上的CD8共受体所识别，DC细胞呈递由病毒感染或肿瘤细胞改变的多肽，通过TCR结合激活抗原特异性的CD8+T细胞;同时，CD80/86这样的共刺激信号以及由树突状细胞(DC)和已活化的CD4+T细胞释放的细胞因子也起着关键作用;多数情况下，CD4+T细胞扮演着重要角色，帮助CD8+T细胞充分活化，提升共刺激信号，达到最佳刺激状态;不过，在某些特殊情况下，如某些病毒或细菌等感染因子的作用下，即使没有CD4+T细胞的参与，也能通过激活toll样受体或促使IL-1、I型干扰素释放等方式，激活DC，从而触发CD8+T细胞的活化。
一旦活化，CD8+T细胞就会经历克隆扩增，形成具有不同表型和功能的效应细胞，这些效应细胞的主要职责是清除被感染的靶细胞，但大多数效应细胞的寿命相对较短，完成清除感染或肿瘤细胞的使命后，它们就会走向凋亡，不过，仍有一小部分(5%-10%)的效应细胞会以不同的表型存活下来，成为长寿命的记忆性细胞。
例如，陆军军医大学全军免疫学研究所叶丽林团队与中山大学中山医学院唐忠辉团队及南京大学鼓楼医院孙倍成团队的合作研究中，首次发现在肿瘤引流淋巴结中存在肿瘤抗原特异性的记忆CD8+T细胞(TdLN-T_TSM)，这一发现打破了在肿瘤负荷下只存在耗竭T细胞、不存在肿瘤特异性记忆T细胞的传统概念，进一步完善了PD-1ICB的时空作用机制。
五、CTL细胞介导的细胞毒性机制
细胞毒性T细胞通过多种机制来杀伤靶细胞，最终导致靶细胞的凋亡和清除。
1.释放细胞毒性颗粒
许多CTL细胞会释放细胞毒性颗粒，其中包含促凋亡分子，当T细胞受体(TCR)与MHCI类分子结合时，会促使胞质溶胶中的穿孔素和颗粒酶被合成，结合完成后，颗粒酶被释放，专门靶向并杀死邻近的细胞，而穿孔素则聚集在靶细胞膜上，为颗粒酶进入靶细胞打开通道，颗粒酶作为一组能够活化半胱天冬酶的丝氨酸蛋白酶，最终导致细胞死亡。
例如，美国基因工程技术公司基因泰克的研究团队发现，癌细胞产生的内体蛋白分选转运蛋白(ESCRT)能够用来防御CTL两种蛋白的进攻，它可以修复穿孔素在质膜上产生的孔洞，拖延颗粒酶进入细胞内部的时间，甚至完全阻止它们进入。
2.细胞间的直接相互作用
CD8+T细胞能够通过与淋巴细胞及受感染靶细胞表面表达的Fas受体和Fas配体(FasL)相结合，诱导细胞凋亡过程。
3.分泌细胞因子
活化的CD8+T细胞还能分泌多种细胞因子，如干扰素γ(IFNγ)、肿瘤坏死因子α(TNFα)和淋巴毒素-α等，这些因子在宿主防御机制中发挥关键作用，例如，IFNγ不仅能够上调主要组织相容性复合体I类分子(MHCI)的表达，还能有效抑制病毒复制，增强对感染细胞的识别能力。
在抗病毒免疫作用中，病毒感染后的初期阶段，naiveCD8+T细胞会迅速分化为效应细胞，病毒抗原被固有免疫细胞表面的多种模式识别受体识别，触发I型干扰素的产生，进而介导效应性CD8+T细胞反应的发展;同时，巨噬细胞和树突状细胞(DC)产生的白细胞介素-12(IL-12)能够诱导T-bet的表达，促使细胞获得抗病毒的细胞毒性功能。
在抗肿瘤免疫作用方面，CD8+肿瘤浸润性淋巴细胞(TIL)通过特异性识别肿瘤抗原并直接杀死转化细胞，介导肿瘤排斥反应，在肿瘤微环境中，效应性CD8+T细胞分泌的IL-2、IL-12和IFNγ等细胞因子，能够显著提高CD8+T细胞的细胞毒能力，实现对靶向肿瘤细胞的杀伤作用，研究表明，肿瘤微环境中细胞毒性CD8+T细胞水平的升高与多种癌症的抗肿瘤作用及预后改善密切相关。
六、CTL细胞免疫疗法
CTL细胞免疫疗法是一种利用自身静脉血淋巴细胞的治疗方法，通过体外诱导培养，将淋巴细胞分化扩增成具有强大杀伤力的CTL细胞，再经静脉回输体内，从而有效发挥免疫效应，达到清除病毒和杀伤肿瘤细胞的目的。
这种疗法主要适用于以下几类人群：
1.体质虚弱与术后恢复缓慢者：对于肿瘤手术前体质虚弱、术后恢复缓慢且担忧隐匿性瘤细胞未完全清除的患者，是一种有效的辅助治疗手段。
2.免疫力低下群体：放疗、化疗后免疫力低下，伴有明显副作用(如食欲减退、恶心、脱发及皮肤炎症等)的患者，可借此增强放化疗效果，减轻副作用。
3.放化疗副作用担忧者：为担心放化疗潜在副作用，希望利用先进技术提升治疗效果的患者提供了选择。
4.癌细胞广泛扩散的晚期患者：在常规治疗方法无法有效控制病情时，为期望延长生存期、提高生活质量的患者带来了新的希望。
例如，在日本的一项研究中，研究人员通过诱导多能干细胞(iPS细胞)培养出自然杀伤T细胞(NKT细胞)，并将其注入一名头颈部恶性肿瘤患者体内;NKT细胞作为一种具有独特抗肿瘤效果的免疫细胞，不会区分自体和异体，且具有调节作用，可激活肿瘤患者体内自身的免疫细胞，进而增强抗肿瘤的效果。
总的来说，CTL细胞作为免疫系统的重要守护者，其作用不可小觑，了解CTL细胞的特点、功能以及相关的免疫疗法，对于预防和治疗疾病具有重要意义。有兴趣深入了解细胞疗法的朋友，欢迎您留言或者私信。
