CAR-T细胞疗法治疗实体瘤的技术突破和希望
在与癌症的抗争中，CAR-T疗法(嵌合抗原受体T细胞免疫疗法)犹如一颗璀璨的明星，为癌症治疗带来了新的希望，尤其是在实体瘤治疗领域，CAR-T疗法正不断取得令人振奋的突破。
一、CAR-T疗法的原理与发展
CAR-T疗法是一种个性化的免疫治疗方法，它通过基因工程技术，将患者自身的T细胞激活，并装上能特异性识别肿瘤细胞表面抗原的“定位导航装置”——CAR(肿瘤嵌合抗原受体)，从而将普通T细胞改造成强大的“超级战士”——CAR-T细胞。这些CAR-T细胞能够精准地识别并高效杀灭肿瘤细胞，达到治疗恶性肿瘤的目的。
近年来，CAR-T疗法发展迅速，已经在血液癌症治疗中取得了显著成效，例如，世界上首例接受CAR-T疗法临床治愈的血液肿瘤患者已生存超10年，获批的CD19CAR-T疗法在复发/难治性大B细胞淋巴瘤患者中的客观缓解率可达到近80%。
二、CAR-T疗法治疗实体瘤的挑战
然而，CAR-T疗法在实体瘤中的应用面临着诸多挑战。
首先，缺乏理想的肿瘤特异性抗原。实体瘤的异质性高，不同肿瘤细胞的蛋白表达特征各异，靶点专一性较血液肿瘤更差，难以找到在整个肿瘤中、在多个患者中高度均匀表达，且在重要正常组织中极少或不表达的理想靶点。
其次，CAR-T细胞难以有效浸润肿瘤组织。肿瘤细胞会做出抵抗，抑制CAR-T细胞的渗出、迁移和浸润，如黏附分子异常表达、趋化因子表达下调或不表达，以及致密的肿瘤细胞外基质形成物理屏障等。
再者，肿瘤微环境(TME)存在免疫抑制作用。它以缺氧、高乳酸和高水平免疫抑制代谢物为特征，其中的肿瘤相关基质细胞和抑制性免疫细胞会通过多种机制促进肿瘤发展。
三、CAR-T疗法治疗实体瘤的突破
尽管困难重重，科研人员的努力从未停止，CAR-T疗法在实体瘤治疗领域已取得了许多重要突破。
登顶AACR：mRNA技术携手CAR-T疗法治疗多种实体瘤：在2022年AACR全体大会上公布的临床试验结果显示，选择CLDN6作为靶点的CAR-T细胞疗法，在包括睾丸癌、卵巢癌等多种癌症的16名实体瘤患者中，有6名患者出现部分缓解，客观缓解率近43%，且部分患者出现持久缓解，甚至有患者在治疗后18周达到完全缓解。
非病毒载体CAR-T治疗前列腺癌效果喜人：PoseidaTherapeutics公司的自体CAR-T细胞疗法P-PSMA-101，针对前列腺特异性膜抗原(PSMA)进行基因工程改造。在治疗转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)患者的1期临床试验中期结果中，71%的患者肿瘤标志物前列腺特异性抗原(PSA)水平明显下降，1例患者肿瘤完全消除并保持10个月以上的持久缓解，且产品的性质可使CAR-T细胞定向转运到骨骼中，安全性和耐受性良好。
国研CAR-T细胞疗法在胃癌、胰腺癌中大放异彩：如靶向Claudin18.2(CLDN18.2)的自体CAR-T候选产品CT041，在治疗CLDN18.2表达阳性的晚期消化道肿瘤患者的研究中，总疗效显著，所有患者的客观缓解率达48.6%，疾病控制率达73%;既往接受至少2线治疗失败的胃癌患者客观缓解率为61.1%，疾病控制率为83.3%。且在各亚组中，包括预后差且无有效治疗手段的患者，客观缓解率均可维持在50%或以上，总体耐受性良好。该疗法于今年3月成为全球首个获批进入临床的2期确诊性CAR-T细胞疗法。
肝癌CAR-T细胞疗法崭露头角：我国医学研究者公布的靶向GPC3的CAR-T药物(Ori-CAR-001)治疗复发/难治性肝细胞癌的临床研究数据显示，在纳入的11名晚期肝细胞癌患者中，9例可评估受试者的客观缓解率为44%，疾病控制率达到78%;还有研究中1例晚期肝癌患者接受瘤内注射CAR-T治疗后，肝脏病灶代谢基本消失。
其他癌种的治疗进展：
晚期难治性卵巢癌：CAR-T细胞自表达PD-1抗体的治疗手段，使一名晚期难治性卵巢癌患者无进展生存5个月，生存达17个月。
难治性/复发性甲状腺癌：使用抗TSHRCoupledCART细胞治疗两名患者，一名达到完全缓解，另一名接近完全缓解。
非小细胞肺癌：国内研究利用EGFR为靶点的CAR-T治疗EGFR表达强阳性的晚期难治性非小细胞肺癌患者，11例患者中有2例肿瘤明显缩小，5例疾病稳定。
胆管癌：我国自主研发的针对实体瘤的CAR-T首次报道了不错的临床疗效，在利用EGFRCAR-T技术治疗胆道系统肿瘤的研究中，1例胆管癌患者的肿瘤完全消失，疗效保持22个月未复发。
结直肠癌：中国一项针对7名患者的小型CAR-T研究，以结肠癌标志物GUCY2C为靶点，发现有2-3例患者出现部分缓解和疾病稳定。
四、CAR-T疗法的创新研究
除了上述具体的研究成果，科研人员还在不断探索新的策略和方法，以进一步提高CAR-T疗法治疗实体瘤的效果。
例如，美国贝勒医学院的研究团队开发了新一代的CAR-T，对CAR结构的抗原结合域和协同刺激结构域进行了改造，其中，抗原结合域使用了与B7-H3结合的单克隆抗体，协同刺激结构域使用了名为TMIGD2的协同刺激受体，这种新型CAR-T在胰腺癌、肺癌和胶质母细胞瘤等多种癌症小鼠模型中表现出了显著缩小肿瘤、提高生存率的治疗潜力。
美国妙佑医疗国际的研究团队则采用溶瘤病毒介导的双重特异性CAR-T细胞扩增策略，将溶瘤病毒装载于CAR-T细胞上，显著提高了小鼠实体瘤的治疗效果;在针对黑色素瘤小鼠模型的治疗中，长期治愈率高达85.7%;在侵袭性脑瘤模型小鼠的治疗中，超过80%的小鼠被成功治愈。
我国研究团队通过工程手段使CAR-T细胞能分泌IL-10，增强其代谢，实现了多种癌症在同基因和异种移植小鼠模型中的完全消退，包括结肠癌、乳腺癌、黑色素瘤和胰腺癌等，这些细胞还能诱导持久免疫记忆，防御肿瘤复发。
此外，还有研究通过改造CAR-T细胞以表达特定的细胞因子和趋化因子，成功增强了其在肿瘤微环境中的存活能力和抗癌效果。
五、CAR-T疗法的未来展望
CAR-T疗法在实体瘤治疗领域的突破，为癌症患者带来了新的曙光，虽然目前仍面临一些挑战，但随着研究的不断深入和技术的持续创新，相信在未来，CAR-T疗法将在实体瘤治疗中发挥更加重要的作用，为更多癌症患者带来福音。
同时，CAR-T疗法的相关研究也在不断推进，例如针对新的靶点的探索、与其他治疗方法的联合应用等，这些研究有望进一步提高CAR-T疗法的疗效，扩大其适用范围。
然而，CAR-T疗法目前价格较为昂贵，且尚未纳入医保。但药企已与各大保险公司合作，通过商业保险解决其可及性及支付问题，患者可以关注相关保险产品，以减轻治疗费用的负担。
总的来说，CAR-T疗法治疗实体瘤的前景令人期待，我们将持续关注这一领域的最新进展，致力于为患者提供更有效、更安全的治疗方案，帮助他们减轻痛苦，战胜癌症;如果您或您身边的人正在遭受癌症的困扰，不妨了解一下CAR-T疗法，也许它会成为您战胜病魔的有力武器;但具体的治疗方案还需根据患者的个体情况，由专业医生进行评估和制定。
