《Cell》重磅:肠道菌群可以增强肺癌、肠癌等多种癌症治疗效果!揭秘调节肠道菌群的三大方式
有朝一日，肿瘤学家可能会利用患者的肠道微生物来提高治疗效果。这一曾经的设想，如今已经走进现实!
90%的人还不知道，肠道里的微生物已被研究人员誉为人类的‘第二’大脑。这些微生物的种类非常多，有2,000种不同的细菌菌株或物种，编码超过 300 万个基因，产生数千种代谢物，共同调节人类宿主的许多功能 ，比如营养代谢、异生物质和药物代谢、维持肠道粘膜屏障的结构完整性、免疫调节和抵御病原体等等，功能非常强大!
最令医学届惊喜的是，近五年，众多里程碑式的研究进一步表明，肠道菌群可能是改善癌症治疗的关键，也让基于肠道微生物的疗法可以帮助更多患者对免疫疗法做出更好的响应，这成为几十年来癌症治疗的最大突破之一，也成为全球癌症领域的研究热点。
近期，国际重磅期刊《CELL》上发表了一篇题为“调节癌症免疫治疗中的肠道微生物群：利用微生物来增强治疗效果”的文章，指出鉴于肠道微生物在癌症免疫治疗中的关键作用，人们越来越有兴趣开发各种有针对性的方法来调节肠道微生物群，以提高治疗效果。这些干预措施包括 FMT(粪菌移植)、活生物治疗产品以及益生菌和益生元补充剂，并给出了相关研究成果，非常振奋人心!
肠道菌群在癌症免疫治疗中发挥的强大功效
在包括中国，美国，日本等全球多个国家进行的几十项临床研究中，已经证实了肠道菌群与癌症免疫治疗间的关联，很多细菌被鉴定为多种癌症治疗的生物标记物。如：
1.阿克曼氏菌可作为肝细胞癌 ( HCC )、非小细胞肺癌 (NSCLC)、肾细胞癌 (RCC) 和胸部肿瘤的反应指标。
2.粪杆菌与不同癌症的免疫治疗反应性有关，包括黑色素瘤、HCC和NSCLC 。
3.在免疫检查点抑制剂治疗有响应的患者中，普雷沃氏菌、瘤胃球菌科和毛螺菌科的丰度显着增加;而真杆菌、乳酸杆菌和链球菌，与各种胃肠道癌症类型对抗 PD-1/PD-L1 治疗的反应呈正相关。
值得一提的是，肠道菌群还与这两年最热门的“治愈系”疗法CAR-T的治疗效果有关：一项来自德国和美国的一组 B 细胞淋巴瘤患者中，研究报告称，在 CD19 CAR-T 细胞治疗之前使用广谱抗生素治疗可能会导致不良结果，而几种细菌如拟杆菌、瘤胃球菌、真杆菌和阿克曼氏菌在 CAR-T 细胞治疗中起着关键作用;另一项临床试验( ChiCTR1800017404 )揭示了复发/难治性多发性骨髓瘤患者和治疗阶段的微生物多样性和组成存在明显差异。在完全缓解和部分缓解的患者中，双歧杆菌、普氏菌、萨特氏菌和柯林斯菌的丰度存在显著的时间差异。
| 癌症类型 | 反应者中富含微生物 | 免疫疗法 | 测序疗法 | 样本大小 | 地点 |
| 泛癌 | 本哈米毛癣菌、解淀粉隐球菌、克林顿牛霉、假裸子囊菌属。05NY08，八孢裂殖酵母，鹅足孢菌，长孢轮枝菌 | 免疫检查点抑制剂 | 宏基因组 | 862 | 中国 |
| 血液系统恶性肿瘤 | 瘤胃球菌、拟杆菌、粪杆菌 | 抗 CD19 CAR-T | 16S 核糖体RNA | 228 | 美国 |
| 多发性骨髓瘤、急性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤 | 双歧杆菌、普氏菌、萨特氏菌、柯林斯氏菌 | CAR-T | 16S rRNA（V4） | 78 | 中国 |
| B细胞淋巴瘤 | 拟杆菌、瘤胃球菌、真细菌、阿克曼氏菌 | 抗 CD19 CAR-T | 宏基因组 | 172 | 德国、美国 |
成功破解肠菌密码,三大调节方式增强癌症免疫治疗效果!
鉴于肠道微生物在癌症免疫治疗中的关键作用，全球的研究人员都在积极研发各类有效方法来调节肠道微生物群，以提高治疗效果。目前国际上公认的三大调节方式为 FMT(粪菌移植)、益生菌和益生元补充剂以及饮食调节。
01、粪菌移植在免疫治疗中的应用
粪便微生物群移植(FMT)并不是一个新概念。早在公元前4世纪，中国医书中就有使用粪便制剂治疗胃肠道疾病的记录 。这种治疗方式是从健康人身上采集的粪便样本，然后将其移植另一个人体内，重建具有正常功能的肠道菌群。目前，全球多项临床研究正在探索粪菌移植 FMT 对免疫治疗反应的影响，包括黑色素瘤，肺癌，结直肠癌，肾癌等等。
| 癌症类型 | 注册 | 免疫治疗 | 微生物干预 | 地点 |
| NCT04116775 | 前列腺 | 排母单开 | 经内镜 FMT | 美国 |
| NCT04130763 | 胃肠系统 | 抗PD-1 | FMT 胶囊 | 中国 |
| NCT04521075 | 黑色素瘤、非小细胞肺癌 | 纳武单抗 | FMT 胶囊 | 以色列 |
| NCT04729322 | CAR、小肠腺癌、CRC | 派姆单抗/纳武单抗 | FMT 胶囊 | 美国 |
| NCT05008861 | 非小细胞肺癌 | 抗PD-1/PD-L1 | FMT 胶囊 | 中国 |
Nature：粪菌移植助力免疫治疗，4名黑色素瘤患者肿瘤完全消失国际重磅期刊《自然 医学》公布的一项研究再次让医学界振奋!粪便微生物群移植(FMT)已经成功帮助癌症患者获益于免疫疗法，4名晚期患者达到完全缓解!
在这项1期临床试验中，研究人员筛选了3位35岁的健康个体提供了粪便样本，进行筛选和预处理后，最后形成研究使用的口服胶囊。
研究纳入了28名晚期黑色素瘤患者，这些患者确诊后未接受过免疫治疗，入组后一线接受粪便移植胶囊 联合PD-1 抑制剂纳武单抗 (nivolumab) 或派姆单抗 (pembrolizumab) 相结合的治疗，期间不能使用抗生素或者益生菌。结果显示：在可评估的20名患者中，客观缓解率提升至 65%(20 /13 )，其中有 4名(20%)患者靶病灶全部消失，评效达到完全缓解(CR)。
Science:粪便微生物群移植克服黑色素瘤患者对抗PD-1治疗的耐药性
2021年，发表在重磅国际期刊《Science》上的首次人体临床试验证实了粪便微生物群移植 (FMT) 会影响转移性黑色素瘤患者对抗 PD-1 免疫疗法的反应。2018 年 6 月至 2020 年 1 月期间入组了 16 名黑色素瘤患者，其中15 名患者接受了 FMT 和派姆单抗治疗，结果显示15 名患者中有 3 名(20%)出现客观缓解(ORR)，还有 3 名具有持续 > 12 个月的持久性病情稳定。这项研究表明，FMT 联合抗 PD-1 克服了部分 PD-1 难治性黑色素瘤患者对抗 PD-1 的耐药性。下面这位幸运的患者接受治疗后肿瘤迅速缩小。
疾病控制率高达95%!粪菌移植助力攻破MSS难治型结直肠癌!
中国的研究人员对至少二线系统治疗失败的微卫星稳定型(MSS)晚期结直肠癌患者进行了创新性治疗，通过“三联疗法”(肠道菌群移植 + PD-1单抗 + 靶向药)有效延长难治型结直肠癌患者的生存期，疾病控制率高达95%!
患者 05 和患者 07 是两个代表性病例，已证实最佳反应为 PR，肿瘤大幅缩小30%以上!想申请肠菌定制和调节的病友，可提交病历至医学部进行肠菌检测及方案评估。
02、益生菌,益生元调节
益生菌是活微生物或微生物混合物，如果摄入足够数量，可以对个人健康产生积极影响。某些益生菌菌株已被研究其在癌症免疫治疗中调节肠道微生物群和增强免疫反应的潜力。
Nature:生存期提升超400%!益生菌提升免疫治疗效果证据确凿
2022年2月，一项发表在国际知名期刊《Nature Medicine》上的文章首次证明了口服益生菌药物制剂能够改善癌症患者的肠道菌群稳态，并增强患者的免疫治疗反应。
结果显示，免疫治疗联合使用益生菌制剂CBM588，能够将无进展生存期(PFS)由2.5个月延长至12.7个月，提高近400%!极大了改善晚期肾癌患者的预后!
生存期延长300天!益生菌有助于晚期肾癌患者长生存
一项随机 1 期试验 ( NCT03829111 ) 研究了CBM588 (丁酸梭菌菌株 MIYAIRI 588)联合 nivolumab-ipilimumab 免疫疗法对转移性肾癌患者的影响。108 该试验表明，与单独免疫疗法相比，CBM588 补充剂联合 ICB 可显著延长 PFS(12.7 个月 vs. 2.5 个月)。此外，接受 CBM588 治疗的患者的缓解率也更高(58% vs 20%)
除了益生菌，最近的研究也证实了某些益生元可以通过调节肠道微生物的代谢来增强癌症免疫疗法的功效。
1.菊粉，可以通过调节肠道微生物群来改善 T 细胞的反应并增强抗 PD-1 功效。
2.人参多糖，会影响 IDO 活性并通过调节微生物代谢物和促进效应 T 细胞同时抑制 Treg 来增强抗 PD-1 抗肿瘤反应。
3.灵芝多糖，还通过缓解肠道菌群失调、增加 SCFA 产生和通过抑制 TLR4/MyD88/NF-κB 通路减轻内毒血症表现出肿瘤抑制功效。
03、饮食调节
值得注意的是，癌症疗法(例如化学疗法和放射疗法)可能会破坏肠道菌群。为了更好的肠道健康，营养专家建议每周吃 30 种植物性食物，而不是重复吃同样的几种食物。如果只吃胡萝卜、西兰花和苹果，那真的不够。多吃一些不同的食物，这样就可以在一周内摄入所有的超级食物。
此外，地中海饮食是公认的最健康和可持续的饮食模式之一，主要以蔬菜、水果、豆类、坚果、豆类、谷物、谷物、鱼类和橄榄油等不饱和脂肪为基础。研究显示，遵守地中海饮食模式会对肠道微生物生态系统产生积极影响，对确保人体免疫系统和代谢平衡具有积极作用。这类饮食特点是定期摄入单不饱和脂肪酸(MUFA)和多不饱和脂肪酸(PUFA)、多酚和其他抗氧化剂，大量摄入益生元纤维和低血糖碳水化合物，以及摄入更多的植物蛋白而不是动物蛋白。
肿瘤患者如何检测和调节肠道菌群
研究人员发现，每个人体内的菌群数量，种类都是完全不同的。而正常人体内的肠道菌群和癌症患者体内的菌群更是天壤之别。
肠道菌群检测是精准检测之—，基于二代高通量基因测序技术(16SrDNA)精确反应人体肠道菌群种类、数量、结构，识别疾病风险及健康水平。通过肠道菌群检测的检测可以有效评估大部分的慢病风险和进展，甚至可提前对部分疾病进行预警。同时可以针对癌症患者人群，精确反映肠道菌群结构以及菌群平衡情况，个性化定制养菌、种菌的解决方案，平衡免疫系统，达到改善过敏及自体免疫、提升免疫细胞灭癌能力、防癌抗癌等功能。
申请流程：
1.按要求提交检测样本;
2.全球肿瘤医生网送权威检测机构进行检测;
3.检测结果：如发现异常，全球肿瘤医生网医学部协助患者对接肿瘤免疫权威专家制定调节方案。
肠道菌群检测对肿瘤患者及亚健康人群的重大意义
1.消化系统疾病患者：肠菌检测可预测并调节炎症性肠病，主要是溃疡性结肠炎和克罗恩病)、 肠易激综合征、慢性便秘、预防坏死性小肠结肠炎、难治性腹泻等;
2.神经系统疾病患者：肠菌检测可预测并调节帕金森、阿尔兹海默、自闭症、抑郁症、焦虑、癫 痫等;
3.代谢免疫内分泌系统疾病患者：肠菌检测可预测并调节二型糖尿病、代谢综合征、肥胖、类风 湿关节炎、系统性红斑狼疮、硬皮病、强直性脊柱炎等;
4、肿瘤治疗领域的应用，包括肿瘤预防，放化疗过程中，肠菌检测及调节可增强疗效和 降低副作用，联合PD-1(读PD-one)免疫抑制剂治疗增效等;最新的研究 结果显示，肠道菌群还可通过新陈代谢、免疫调节、易位、酶促降解、生 态变异和影响大脑调节心情等几种关键机制影响癌症药物的治疗效率。
5、在重症感染、肝性脑病、非酒精性脂肪肝病、原发性硬化性胆管炎、免疫治疗、乳糖不耐受等肠道内外相关性疾病肠菌检测及调节也有一定的疗效。
肠道菌群检测的内容和意义
菌群构成、菌群平衡性、菌群丰度、有益菌、有害菌指数，以及差异化、常见益生菌占比、营养代谢水平、疾病风险评估及个性化饮食推荐。
如何定制个性化益生菌
01、肠道菌群健康评估
肠道存在问题人群、亚健康人群在进行干预前首先要对自身的肠道菌群进行健康评估，以便清楚了解肠道菌群健康状况，肠道菌群到底缺少哪些有益菌、存在哪些有害菌，为后续制定精准干预方案以及评估疗效提供重要依据。
02、清肠
肠道是一个微型的生态系统，包含了各种酶，细胞因子，免疫因子、矿物质、营养元素、膳食纤维以及微生物及其代谢物。如同种子和土壤的关系——土壤不好，再好的种子也很难生根发芽一样，肠道不干净，益生菌也很难起作用。所以，我们首先需要把原来不好的土壤环境净化。
03、调肠
清肠过后，基本清除了肠道内的不健康物质，我们还需要对肠道“土壤”进行调理，重新培育健康营养的肠道土壤环境。此阶段需要服用7天的益生元粉。
04、补肠
补肠阶段需服用7天的个性化订制益生菌，进行符合个体自身需求的有益菌补充和定殖。
05、持续的饮食作息调理
依据、提供的生活饮食指导建议，帮助您形成健康的生活习惯，以长效改善您包括肠道在内的身体健康状况。
个体化定制益生菌有哪些优势
检|检测先行,量身定制
采取16SrDNA测序技术检测肠道微生物组，从而可以获得更高精确度的微生物数据。
补|精准补充,平衡菌群
基于检测结果对肠道微生物组数据的分析报告，对需要补充的益生菌种类进行精准的个性化益生菌定制。
定|直达肠道,定植率高
“量身定制”的益生菌菌株直达肠道，定植率高。通过肠溶胶囊方式在肠道内崩解，规避了胃酸杀死有益菌的风险，实施益生菌的精准化补充。
追|健康追踪,全程护航
服用个性化益生菌一周后，系统评估肠道菌群改善状况，对益生菌的补充进行指导并持续跟踪健康情况。
