新型CAR-T疗法找到这类癌症"突破口",治疗1个月已有患者全身肿瘤奇迹消失
T细胞和B细胞是常见的两大类淋巴细胞，它们都可能会发生恶变，但治疗结局却大不相同。针对B细胞恶性肿瘤(如弥漫大B细胞淋巴瘤、B细胞急性淋巴细胞白血病等)，已有多款CAR-T产品获批上市，为这些患者带来了长生存的希望。但对于T细胞恶性肿瘤(如外周T细胞淋巴瘤)，至今仍以化疗为主，尚无合适的靶向治疗方法，其预后通常比B细胞恶性肿瘤差。
究其原因，主要由于缺乏合适的靶抗原，来区分恶性T细胞和正常T细胞，从而导致CAR-T细胞在治疗T细胞肿瘤时，“不分敌我”，甚至可能造成T细胞区室耗尽，从而引起严重的免疫抑制。
为解决这一治疗困境，伦敦大学学院的研究人员开发出了一种名为“AUTO4”的新型CAR-T疗法，可区分出正常的T细胞和恶性的T细胞，从而有效针对T细胞肿瘤，并在1/2期临床试验中取得了惊艳疗效，治疗仅1个月，已有患者实现完全代谢反应(CMR)，全身肿瘤奇迹般消失!
AUTO4破解外周T细胞淋巴瘤的治疗难题,治疗仅1个月,75%患者即达完全代谢反应
▲截图源自“Nature Medicine”
外周T细胞淋巴瘤:缺乏合适抗原的难治性癌症
外周T细胞淋巴瘤(PTCL)是一组异质性侵袭性恶性肿瘤，约占非霍奇金淋巴瘤(NHL)的10%-15%、所有血液系统恶性肿瘤的3%左右。目前主要以化疗为初始治疗，随后考虑进行巩固性自体干细胞移植(ASCT)。然而，超过一半的患者在初始治疗后，会出现疾病复发或转移。对于复发或难治性外周T细胞淋巴瘤(r/r PTCL)，目前尚无标准治疗方法，总体预后仍然不佳。
然而，与可以使用泛B细胞抗原轻松靶向的B细胞淋巴瘤不同，外周T细胞淋巴瘤由于缺乏合适的表面靶点，来区分恶性T细胞和正常T细胞，从而阻碍了PTCL靶向免疫疗法的发展。因此，迫切需要寻求新的治疗方法。
AUTO4 CAR-T:找到T细胞淋巴瘤的"治疗突破口"
不过，近期研究发现，大多数健康T细胞和几乎所有PTCL都会表达α/βT细胞抗原受体(TCR)复合物，包含TRBC1、TRBC2两个基因编码。生理性的T细胞(正常T细胞)是TRBC1/TRBC2T细胞的混合物;然而，T细胞淋巴瘤则仅表达TRBC1或TRBC2其中之一。
而英国团队研发的这款AUTO4，是一种靶向TRBC1的CAR-T细胞治疗药物，由自体T细胞制成，这些自体T细胞共表达靶向TRBC1的人源化第二代CAR和RQR8安全开关。虽然AUTO4可以同时靶向非恶性TRBC1+T细胞，但表达TRBC2的T细胞可能会被保留，从而保留功能性细胞免疫(详见下图)。还可通过在转导前消耗TRBC+T细胞，从而避免T细胞“自相残杀”，防止严重的免疫抑制，为T细胞恶性肿瘤患者提供了一种可行性的治疗方案，完美解决了T细胞不分敌我的治疗难题。
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AUTO4治疗仅1个月,已有患者达CMR,全身肿瘤"消失"
英国研究团队近日在全球知名期刊《Nature Medicine》，公布了AUTO4的1/2期LibraT1临床研究(NCT03590574)数据。
本次共入组76例复发或难治性外周T细胞淋巴瘤(r/r PTCL)患者，平均年龄为 55 岁(范围为34~63岁)，其中80%患有III/IV期疾病，28例(37%)为TRBC1+，入组接受AUTO4 CAR-T细胞回输治疗后，结果显示如下：
1、最佳总体反应率：在所有可评估反应(n=9)的患者中，通过 PET-CT 显示，AUTO4输注后任何时间的最佳总体反应率[完全反应(CR)+部分反应 (PR)]高达66.6%(6/9)，其中4例观察到完全代谢反应(CMR)、2例患者达到部分缓解(PR)。
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2、最高剂量组完全代谢反应(CMR)：在接受 450 × 106CAR T 细胞(最高剂量)治疗的4例患者中，有3例(75%)在治疗第1个月，即达到完全代谢反应(CMR)，其中2例在18个月后仍保持CMR。这表明AUTO4 CAR T可能在部分患者中诱导长期缓解。值得一提的是，其中2例达到部分反应(PR)的患者，在未接受任何新的抗癌药物的情况下，生存期超过12个月!
下图展示了其中2位患者(47岁、55岁)，在AUTO4治疗前、治疗第1个月、第12个月的FDG PET-CT成像显示，这两例患者在使用AUTO4治疗后，维持了长期完全代谢反应(CMR)(详见下图)。
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3、中位总生存期(OS)：全部入组患者(n=10)中，有8例在最后一次随访中存活，中位OS持续时间为 13.8 个月，远超该患者队列<6个月的历史平均值。
4、中位无进展生存期(PFS)：全部入组患者(n=10)中，，中位 PFS 为 4.7 个月[95% CI 0.9，不可评估(NE)]。第9个月时的PFS率约为90%(95% CI 47.3, 98.5)、第18个月的PFS率约为78.8%(95% CI 38.1, 94.3)(详见下图)。
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中国患者如何寻求CAR-T疗法帮助
目前有多款CAR-T临床研究，正在进行中，现急招T细胞白血病(T-ALL)、T细胞淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病、结直肠癌、卵巢癌、间皮瘤、肝癌等多类癌种!申请流程如下：
1、按要求将近期病理结果、影像学或血液检查结果、病历资料等，提交至医学部;
2、医学部初步评估后，为患者匹配合适的临床试验;
3、将患者的病历资料，提交至相应的试验中心;
4、评估通过后，协助患者参加相应的临床试验。
第三代CAR-T重锤慢性淋巴细胞白血病,2年总生存率达69%
尽管第二代 CD19 靶向 CAR-T 细胞疗法的实用性已经改变了 B 细胞恶性肿瘤患者的治疗模式，但与其他惰性 B 细胞淋巴瘤患者相比，CLL 患者的缓解率或缓解持续时间仍然有待提高。近期，研究人员开发了一种靶向 CD19 的第三代 CAR-T 细胞疗法——HD-CAR-1，试图解决慢性淋巴细胞白血病完全缓解率和持久疾病控制率相对较低的问题。
根据《白血病》杂志发表的一项 1/2 期临床试验 (NCT03676504) 的初步数据显示，对于接受过大量治疗的慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 患者，使用第三代抗 CD19 CAR T 细胞疗法 HD-CAR-1 进行治疗是可行的，且具有可耐受的毒性。
本次共入组8例复发/难治性急性淋巴细胞白血病(r/r CLL)患者，中位年龄为 60 岁(范围：45 - 68 岁)，既往治疗线中位数为 5 种(范围：2 - 10 种)。入组接受淋巴细胞清除治疗(包括氟达拉滨、环磷酰胺)+HD-CAR-1 CART细胞治疗后，结果显示：
1、完全缓解(CR)：治疗第 90 天，67%(6例)的患者幸运地达到完全缓解(CR)，其中83%(5例)的患者微小残留病灶(MRD)检测不到。1例患者除了持续 CR 且 MRD 检测不到(uMRD;#6) 外，B 细胞和 T 细胞在第 450 天恢复。
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2、中位缓解持续时间：中位缓解持续时间(DOR)为6.4 个月。
3、总生存期(OS)：中位随访时间为 27 个月，所有患者的 2 年OS率为69%。
▼CAR-T治疗后所有患者的总生存期(OS)和无进展生存期(PFS)
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4、无进展生存期(PFS)：中位随访时间为 27 个月，所有患者的2年PFS率为30%(图B )。其中，达到完全缓解(CR)的患者，其PFS 明显长于未达到 CR 的患者，中位PFS分别为12.1 个月(达到CR患者) vs 3.8 个月(未达到CR患者)(详见下图)。
▼CAR-T治疗后达到完全缓解(CR)的患者、与未达到CR患者的PFS
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急性髓细胞白血病新克星,CLL1 CAR-T完全缓解率高达74.5%
约10%~20%的急性髓细胞白血病(AML)患者会存在髓外浸润病灶(EMD)，通常预后较差。不过值得欣慰的是，近年来，我国研发出了一款名为“CLL1 CAR-T”的新型CAR-T细胞疗法，为这类患者带来了新的希望!
“CLL1 CAR-T治疗急性髓细胞白血病(AML)的临床研究结果”，同步发表在《转化医学杂志》上。本次研究共纳入47例既往接受过平均4线治疗(范围：2~13)的急性髓细胞白血病(AML)患者，包括20例骨髓浸润及髓外浸润患者、27例单纯骨髓浸润患者，入组给予CLL1 CAR-T细胞回输治疗。
结果显示：在全部入组的47例患者中，中位无进展生存期(PFS)长达282天，中位总生存期(OS)更是长达466天!其中，35例幸运地获得完全缓解(CR)，完全缓解(CR)率高达74.5%!
其中，髓外浸润(EMD)患者的总生存(OS)率分别为63.09%(6个月) vs 45.17%(1年);而非髓外浸润患者的总生存(OS)率分别为82.60%(6个月) vs 66.72%(1年)(详见下图)。
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值得一提的是，其中一位44岁的女性患者，在治疗前，髓外代谢肿瘤体积(MTV)达到30.35cm。而CLL1 CAR-T细胞治疗35天后，髓外肿瘤灶几乎根除，甚至达到完全代谢反应(CMR)(详见下图)。
▼该患者在CLL1 CAR-T细胞治疗前后的PET-CT对比图
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注：红色圆圈表示——最具代表性的髓外病变部位。
小编寄语
除了上文提到的几款新型CAR-T细胞疗法外，还有多款在研的CAR-T疗法正在蓄势待发，针对多种血液肿瘤(如B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病等)、实体瘤(如卵巢癌、肝癌等)。
据ClinicalTrials.gov数据显示，截至2023年，全球免疫细胞疗法的临床研究数量超过2000项，其中，我国免疫细胞的临床研究占全球的1/3，现已成为仅次于美国的第二大市场。我们也很欣喜地看到，包括驯鹿医疗、传奇生物、复星凯特、药明巨诺、科济生物、信达生物、西比曼生物等24家国内企业布局CAR-T疗法的临床研究。小编也希望随着越来越多靶点及新技术的突破，CAR-T疗法能让更多的癌症患者获益。如果您也饱受血液肿瘤或实体瘤困扰，且想寻求CAR-T疗法的帮助，可将治疗经历、近期病理和影像学检查结果、血液检查结果等，提交至医学部，进行初步评估。
参考资料
[1]Cwynarski K,et al.TRBC1-CAR T cell therapy in peripheral T cell lymphoma: a phase 1/2 trial[J]. Nature Medicine, 2024: 1-7.
https://www.nature.com/articles/s41591-024-03326-7
[2]Derigs P,et al.Third-generation anti-CD19 CAR T cells for relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia: a phase 1/2 study[J]. Leukemia, 2024, 38(11): 2419-2428.
https://www.nature.com/articles/s41375-024-02392-7
[3]Zhao Y,et al.Efficacy and safety of CAR-T therapy targeting CLL1 in patients with extramedullary diseases of acute myeloid leukemia[J]. Journal of Translational Medicine, 2024, 22(1): 888.
https://translationalmedicine.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12967-024-05705-7
