个性化癌症疫苗临床试验开启,总生存率飙至96%
2024年5月31日，据英国BBC消息，英国将有数千名患者参加个性化癌症疫苗的开创性试验，这是英国国家医疗服务体系(NHS)革命性的全球首创“匹配”计划。
该疫苗属于一种mRNA癌症疫苗，由知名生物制药公司BioNTech和Genentech联合研发，其工作原理是激发患者的免疫系统，寻找并摧毁体内残留的癌细胞，以大幅降低癌症复发的风险，代表着癌症治疗的新曙光!
▲截图源自“BBC”
英国大型癌症疫苗临床试验,正式拉开帷幕,首位患者反应良好
目前英国首位接受个性化肠癌疫苗治疗的患者艾略特(Elliot)，已在伯明翰伊丽莎白女王医院接受了回输治疗。他是为一位55岁的男性结直肠癌患者，此前已接受过手术治疗、化疗等初步治疗。但复查显示，他的血液中仍然有癌症DNA片段，这也意味着该患者依然存在癌症复发的风险。因此，他报名参加了这款试验性疫苗的临床试验。艾略特表示，在注射完疫苗后，除了轻微发烧外，他未出现其他不良反应。
▲图源“PA/NHS England”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除
据悉，首批临床试验将重点关注结直肠癌、肺癌、胰腺癌、皮肤癌、膀胱癌、肾癌等，但未来治疗范围还可以扩大到其他癌症，该研究预计要到2027年完成，让我们拭目以待其效果!
“我们知道，即使手术成功，癌症有时也会复发。这可能与体内仍残留少量癌细胞有关，但使用针对这些残留癌细胞的癌症疫苗，或许可以阻止这种情况的发生。”
——NHS国家癌症临床主任
彼得·约翰逊(Peter Johnson)教授
好消息是，中国患者也有获得免费临床试验的机会，目前正有几款癌症疫苗，在招募结直肠癌、肺癌、肝癌、宫颈癌、头颈癌、食管癌等多款恶性肿瘤患者。
ELI-002疫苗:6例KRAS阳性结直肠癌/胰腺癌患者,获完全缓解
ELI-002疫苗是美国研发的一款针对KRAS突变阳性实体瘤的治疗性疫苗，主要针对结直肠癌(52%)、胰腺导管腺癌(93%)。该疫苗由AMP-CpG(一种特有的免疫激活剂)、AMP-mKRAS-肽(一种经修饰的KRAS突变肽)这两个关键组件构成，其中AMP-mKRAS-肽相当于“信号塔”，可引导机体免疫系统，追踪并摧毁携带KRAS突变的癌细胞。
全球顶尖期刊《Nature》，近期报道过ELI-002治疗实体瘤的1期AMPLIFY-201临床研究(NCT05726864)结果。该研究共入组25例mKRAS驱动的高复发风险的实体瘤患者(5例结直肠癌、20例胰腺癌)。这些患者中位年龄为61.0岁(范围37-77岁)，既往接受过手术、化疗;还有28%的患者既往接受过放疗，肿瘤标志物CA19-9、ctDNA检测仍提示有残留癌细胞(阳性)。这些患者在入组后，接受为期6个月的ELI-002单一辅助治疗。经过2年的随访，结果显示：
1、中位总生存期(OS)：入组的25例患者，从第1剂疫苗接种日期起，中位总生存期(OS)为16.33个月(详见下图)。
▲图源“nature medicine”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除
2、肿瘤标记物：治疗6个月时，23例可评估的患者中，有77%的患者出现肿瘤标志物减少，其中6例患者更是幸运地获得了完全缓解(CR)，这也意味着这6例患者的癌症被清除了!
综上，ELI-002疫苗产生了强烈的T细胞应答，显著降低了实体瘤患者的肿瘤标志物水平、降低了死亡及复发风险，且总体上安全可控，除了注射部位反应、肌痛、疲劳等，未见其他严重不良反应。
DC疫苗联合NK细胞疗法,治疗晚期卵巢癌伴大量腹水者,效果显著
2024年3月，全球著名开放期刊《Cureus》报道了一个“联合应用WT1-DC疫苗+NK细胞疗法+化疗，让IV期卵巢癌显著缩小”的重磅案例，一时间引爆了抗癌圈!WT1是常见的癌症抗原之一，其临床实用性已得到美国国家癌症研究所研究的高度评价，根据2009年美国国家癌症研究所的一份报告，WT1在75种常见癌症抗原中，在免疫原性、治疗效果、癌症特异性和表达等九个类别的总体评分中排名第一。
这位患者在产后半年，突然出现腹水而就诊，后确诊为IV期双侧卵巢癌，且伴全身多处转移，PET-CT检查发现，存在腹膜播散，肝多发转移、肺转移、骨转移。腹部CT扫描显示大量腹水。患者按常规治疗方案，仅接受化疗(紫杉醇+卡铂AUC5)，未进行手术和放疗。但医生判断预后不佳，因此，开始进行WT1树突状细胞疫苗疗法(WT1-DC)、化疗[纳武单抗(Nivolumab)]联合治疗，并同时进行多轮NK细胞疗法。结果显示：
癌胚抗原下降
1、WT1-DC疫苗回输后：首次给药当晚，出现发热，体温39.4℃，接种该疫苗后，引起的发热是预后良好的标志，这种反应很可能在所谓的“热肿瘤”中引起。给药后3天免疫反应良好，DTH最大值为35mm，癌胚抗原(CEA)下降，但CA125反而升高，这表明肿瘤的性质随着治疗而发生了变化。
2、NK细胞治疗后：由于WT1-DC疫苗治疗后，血液检测中NK活性较低，因此增加了活化NK细胞治疗。每次注射NK细胞时，发热均高于40℃，这表明注射的NK细胞在体内产生了免疫反应。在第3次NK细胞治疗后，CEA、CA125明显下降;第4和5次NK细胞治疗后，CEA、CA125持续下降。
转移灶明显缩小
1、WT1-DC疫苗+NK细胞治疗前，PET-CT可见原发性卵巢癌病灶，以及肝脏、腹膜、肺等多处转移灶(详见图1A)。
2、WT1-DC疫苗+NK细胞治疗第142天，PET-CT显示，该患者原发性肿瘤明显缩小，肺转移灶及腹膜播散灶消失，肝转移灶缩小(详见图1B)。
图1 治疗前和治疗142天，PET-CT对比
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注：
①图1A：黑色箭头代表，原发性及转移灶。
②图1B：白色箭头代表，腹股沟区接种树突状细胞疫苗后出现的炎症反应。
腹水明显减少
WT1-DC疫苗治疗开始后，腹水仍然较多;NK细胞治疗第56天后，腹部CT显示，腹水较确诊时明显减少，这表明NK细胞治疗显著减少了腹膜播散。
图2 NK细胞治疗前后腹部CT对比
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注：
①图2A：确诊时，腹部CT可见大量腹水(*)，白色箭头表示肝转移。
②图2B：确诊并应用NK细胞治疗第56天，腹部CT示腹水明显减少，肝转移灶也缩小。
综上，WT1-DC疫苗疗法、NK细胞疗法、纳武单抗的联合应用，成功治疗了伴全身多处转移的IV期卵巢癌患者，该患者腹水消失，全身多处癌细胞明显减少。此外，除了免疫细胞给药引起的反应性发热外，未见其他副作用。
mRNA-4157联合派姆单抗,黑色素瘤总生存率高达96.0%
mRNA-4157是一种新型mRNA个体化新抗原疗法，针对肿瘤患者特异性突变，来增加内源性抗肿瘤T细胞反应，从而达到抗癌的目的。
在2024年ASCO大会上，公布了mRNA-4157的2期临床研究(KEYNOTE-942)数据。对于高风险IIIB-IV期完全切除的皮肤黑色素瘤患者而言，与单独使用派姆单抗相比，接受mRNA-4157+派姆单抗联合治疗的患者，其无复发生存期(RFS)、总生存期(OS)、无复发生存期(DMFS)均延长。
本次入组的患者按2∶1的比例，随机分配为两组，即派姆单抗单药治疗组、联合治疗组(mRNA-4157+派姆单抗联合治疗)。经过两年半的随访，结果显示：
1、无复发生存期(RFS)：2.5年的RFS率分别为74.8%(联合治疗组) vs 55.6%(派姆单抗单药治疗组)，详见下图。
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2、总生存期(OS)：2.5年的OS率分别为96.0%(联合治疗组) vs 90.2%(派姆单抗单药治疗组)。显然，联合mRNA-4157疫苗治疗的患者，其总生存时间更长(详见下图)。此外，与派姆单抗单药治疗相比，联合治疗组还产生了具有临床意义的持续无复发生存期(DMFS)改善。
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小编寄语
随着医学的不断进步和抗癌研究的不断深入，癌症治疗正处于变革的风口浪尖，各国都希望在抗癌领域取得突破性进展，可以早日研发出有效方法，攻克癌症大关!
癌症疫苗作为新型抗癌疗法的代表，历经数十载的发展，逐渐从早期基础研究转向了临床试验阶段，更是有诸如古巴肺癌疫苗这种已正式获批的产品问世，将患者5年生存率从0，提升至23%!今年伊始，俄罗斯宣称即将推出癌症疫苗，正式打响抗癌攻坚战的第一枪;近期英国更是启动数千人的癌症疫苗临床试验项目，可以说癌症疫苗离我们真的越来越近了。“通过打一针唤醒免疫系统，重新识别并杀伤癌细胞”或将很快实现，而不再是天方夜谭!
振奋人心的是，目前我国也陆续开展了多款癌症疫苗的临床试验，并已经开始正式招募患者，想参加的癌友，可咨询医学部，了解详细的入排标准，或进行初步评估。
参考资料
[1]Pant S,et al.Lymph-node-targeted, mKRAS-specific amphiphile vaccine in pancreatic and colorectal cancer: the phase 1 AMPLIFY-201 trial[J].Nature medicine,2024:1-12.
https://www.nature.com/articles/s41591-023-02760-3
[2]Nagai H,et al.Late-Stage Ovarian Cancer With Systemic Multiple linkstases Shows Marked Shrinkage Using a Combination of Wilms' Tumor Antigen 1 (WT1) Dendritic Cell Vaccine, Natural Killer (NK) Cell Therapy, and Nivolumab. Cureus. 2024 Mar 22;16(3):e56685.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10960621/
[3]Weber J S,et al.Individualized neoantigen therapy mRNA-4157 (V940) plus pembrolizumab in resected melanoma: 3-year update from the mRNA-4157-P201 (KEYNOTE-942) trial[J]. 2024.
https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/233031
[4]https://www.bbc.com/news/articles/cl77qvd2krgo
[5]https://news.sky.com/story/personalised-cancer-vaccine-is-a-landmark-moment-as-thousands-set-to-trial-it-13145960
