国内外CAR-T细胞免疫疗法突飞猛进，狙击晚期胃癌、胰腺癌、肝癌等实体瘤!癌症患者有救了!
对于癌症的治疗和攻克，我国的医学家们从未停止过研究创新的脚步，从最初的化疗药，再到现如今的靶向、免疫治疗，我们距离治愈癌症的目标也越来越近。而近期内最火的癌症疗法，当属于免疫疗法中的嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)。
最早接受CAR-T治疗的是30例白血病患者，他们并不是普通的白血病患者，而是尝试了多种治疗(化疗、靶向治疗等)后，其中甚至有15例进行了骨髓移植，但是不幸都失败了。通常情况下，他们的生存期不超过半年，按照中国的说法，死马当活马医。
结果就是这批吃螃蟹的人震惊了世界!27例患者的癌细胞在治疗后完全消失，20例患者在半年后复查，体内仍然没有发现癌细胞。最典型的当属2012年成功“治愈”白血病的女孩Emily。
自从2021年阿基仑赛注射液、瑞基奥仑赛注射液先后在中国获批上市，2022年西达基奥仑赛获美国FDA批准上市，2023年靶向BCMA CAR-T疗法-伊基奥仑赛注射液及靶向CD19的纳基奥仑赛注射液、2024年靶向BCMA的泽沃基奥仑赛注射液在中国纷纷获批上市，这表示CAR-T疗法已然进入井喷期。
目前国内外已上市的CAR-T细胞疗法
就在刚过去不久的2024年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上，多款T细胞疗法再度成为会议上的热门焦点，尤其是CAR-T疗法。今天，无癌家园小编就给各位癌友们详细报道下。
疾病控制率高达75.5%,CT041挑战胃肠道肿瘤效果惊艳!
Claudin18.2(CLDN18.2)是Claudin蛋白质家族的一员，位于细胞膜表面，正常情况下仅低水平表达于胃粘膜分化上皮细胞，但在病理状态下，Claudin18.2在多种肿瘤中有的表达显著上调，包括80%的胃肠道腺瘤、60%的胰腺肿瘤。此外，CLDN 18.2活化还可见于食管癌、卵巢癌和肺腺癌中，因此是具有潜力治疗癌症的热门靶点。
作为国际上首个针对Claudin18.2的CAR-T细胞，CT041从2019年首次亮相就惊艳世界，其显著的疗效展现出对消化系统肿瘤的良好治疗前景。
此次2024年ASCO大会上我国的研究人员口头报告了CT041治疗胃肠道肿瘤患者的1期临床研究数据。自2019年3月26日至2024年1月26日，共有98例患者接受了CT041输注，包括胃癌(n=73)、胰腺癌(n=10)、胆道癌(n=4)、肠癌(n=8)和其他肿瘤(n=3)。共有89例患者接受了250×10(的6次方)剂量，6名患者接受了375×10(的6次方)剂量，3名患者接受了500×10(的6次方)细胞，中位随访期为29.7个月。
▲截自《Journal of Hematology & Oncology》
研究结果显示，所有患者的客观缓解率(ORR)为37.8%，疾病控制率(DCR)为75.5%。所有患者的中位无进展生存期(PFS)为4.4个月，中位总生存期(OS)为8.4个月。在接受CT041单药治疗的疗效可评估的胃癌患者中，有可测量病变患者(n=47)的ORR和DCR分别达到57.4%和83.0%，所有疗效可评估的胃癌患者(n=55)的中位PFS和中位OS分别为5.8个月和9.7个月。
综上所述，CT041在接受过大量治疗的CLDN18.2阳性晚期胃肠道癌患者中表现出良好的安全性和令人鼓舞的疗效。
CT041招募胃癌患者：
(靶点要求：Claudin 18.2阳性，HER2阴性)
1.年龄在18~75岁，男女均可;
2.经病理确诊的晚期胃/食管胃结合部腺癌患者，且接受至少二线治疗失败;
3.存在可测量肿瘤病灶;
4.ECOG体力状态评分0~1分
想要评估病情是否能够接受CAR-T疗法可将病理报告、治疗经历及出院小结等提交至医学部进行初步评估!
90.9%的肝癌患者肿瘤缩小!国研CAR-T疗法突飞猛进
磷脂酰肌醇聚糖3(glypican 3，GPC3)是一种膜表面硫酸肝素乙酰蛋白多糖， 在正常细胞表达较少，GPC3起到调控细胞外基质生长和细胞分化的作用。GPC3在肝细胞癌或卵巢透明细胞癌，卵黄囊癌等生殖系统肿瘤中表达，其在肝细胞癌中的表达率达74.8%， 而在正常肝组织内几乎无表达，成为肝癌 CAR-T 治疗新的理想靶点。这表明在肝细胞癌中GPC3的表达越高，预后越差。
此次2024年ASCO大会上我国的研究人员口头报告了自体抗GPC3的CAR-T疗法C-CAR031治疗晚期肝细胞癌(HCC)患者的1期临床研究数据。
▲截自《Journal of Hematology & Oncology》
截至 2024 年 1 月 5 日，共有 24 例患者接受了 4 个剂量水平(DL)的 C-CAR031 输注。所有患者均为巴塞罗那(BCLC)分期C 期 HCC，83.3% (20/24) 有肝外转移。所有患者的安全性均可评估。未观察到剂量限制性毒性和免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ICANS)。22例患者可评估疗效。90.9%的患者出现肿瘤缩小，不仅肝内病变、肝外病变也出现肿瘤缩小，中位数缩小 44.0%。所有DL患者的疾病控制率为 90.9%，客观缓解率 (ORR) 为 50.0%。在 DL4 中，ORR 为 57.1%。
研究表明，C-CAR031在接受大量治疗的晚期 HCC 患者中具有可控的安全性和令人鼓舞的抗肿瘤活性。
疾病控制率达73.7%,靶向GUCY2C的CAR-T疗法挑战结直肠癌
来自Jefferson Health的Sidney Kimmel癌症中心(SKCC)的研究人员表示，CAR-T细胞疗法可以成功杀死肿瘤(结直肠癌)并预防小鼠疾病模型中肿瘤的转移性生长。相关研究结果发表在《Cancer Immunology Research》期刊上，值得一提的是，发表在该期刊上的研究是进入到人体临床试验前的最后一步。
这款结肠直肠癌的肿瘤抗原称为GUCY2C。Jefferson药理学和实验治疗系主任，Scott Waldman博士将该抗原鉴定为结肠直肠癌的潜在生物标志物和治疗靶点。
此次2024年ASCO大会上我国的研究人员口头报告了靶向鸟苷酸环化酶2C(GUCY2C)的CAR-T疗法IM96治疗转移性结直肠癌患者的1期临床研究数据。
▲截自《Journal of Hematology & Oncology》
截至 2023 年 12 月，共纳入20例符合条件的患者并输注 IM96。所有患者的随访时间为 7~19 个月。11/20 例 (55%) 发现肝转移，20/20 例患者 (100%) 发现有效错配修复 (pMMR)，12/ 20 例患者(60%) 发现KRAS突变， 1/20 例患者 (5%) 发现NRAS突变，3/20 例患者 (15%) 发现BRAF突变。19例患者使用了桥接疗法。仅1/20患者(5%)出现神经毒性和≥3级细胞因子释放综合征(CRS)。未达到剂量限制性毒性及最大耐受剂量。
19例可评估患者中，疾病控制率(DCR)为73.7%，客观缓解率(ORR)为26.3%。在DL3组(12×10(的8次方)剂量)，无论有无肝转移，患者的ORR均为40.0%。DL3组的中位无进展生存期为7个月，中位反应持续时间为10个月。无反应患者在6 个月内均未出现疾病进展。肿瘤反应与所有患者的癌胚抗原水平显著下降相关。
研究表明，IM96 在 pMMR mCRC患者中具有持久的疗效和可接受的安全性，尤其在肝转移患者中显示出较高的治疗潜力。
目前急招B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、T细胞白血病(T-ALL)、急性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、胃癌、胰腺癌、结直肠癌、多发性骨髓瘤等癌种!
想要评估病情是否能够接受CAR-T疗法可将病理报告、治疗经历及出院小结等提交至医学部进行初步评估!
虽然国内的CAR-T疗法获批的有5款，但CAR-T疗法的价格普遍在百万级别，合源生物的纳基奥仑赛注射液被曝价格降至百万元以下，为99.9万元。国内首款获批的CAR-T疗法是复星凯特的阿基仑赛注射液，其价格约120万元。由此对比来看，科济药业的价格并未进一步降低，依然在百万元以上。昂贵的费用让许多肿瘤患者望而却步，因此筛选临床试验成为获取治疗的一种积极方式。此外，有经济条件、且身体条件及疾病进展情况均符合CAR-T疗法的患者也可以采用此法治疗。
临床CAR-T和商业CAR-T,有何区别?
临床CAR-T的招募由医药公司或具有临床科研资质的医院开展，患者需要评估身体状况、疾病进展等适应症是否能够入组，其筛选较为严格，除了适应症外，还要综合考虑患者的年龄、用药经历、既往病史等诸多条件，有一项不符合都无法成功入组。
相比之下，商业CAR-T的要求就较为宽松，除了符合病情符合适应症外，再综合判断身体条件及疾病进展情况即可，若符合条件且有一定经济能力的患者，在标准治疗失败后可以尝试CAR-T疗法，这不失为一个新的治疗选择。
中国CAR-T细胞临床试验进入井喷时代,或弯道超车!
根据国家药审中心及企业公告梳理，人民日报健康客户端的记者发现，目前国内在研的CAR-T产品超过25款，其中包括传奇生物、科济生物、药明巨诺、森朗生物、驯鹿医疗、西比曼生物、信达生物等。这些公司在布局新一代CAR-T以及异体CAR-T技术，初步数据优异，有望获得全球市场。
2021年我国迎来了细胞免疫治疗的元年，作为先锋的CAR-T疗法，是未来发展方向之一。CAR-T疗法主要在于改造T细胞来使其识别肿瘤细胞的特殊靶点，理论上，可以有无数种针对不同靶点的CAR-T疗法，这意味着蕴含着无限可能。
希望不久的将来，能够在国内外医学科研工作者的努力下，降低细胞疗法毒副作用，降低价格，突破实体瘤的瓶颈，让越来越多的晚期癌症患者获益!
参考文献
1.https://www.thedp.com/article/2024/03/penn-emily-whitehead-car-t-cell-therapy-carl-june
2.https://www.onclive.com/view/fda-clears-investigational-new-drug-application-for-tcr-nk-cell-therapy-in-multiple-myeloma
3.https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/2f78f372d351c6851af7431c7710a731
4.https://jhoonline.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13045-023-01491-95.https://www.cell.com/molecular-therapy-family/molecular-therapy/fulltext/S1525-0016(23)00497-56.https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/cac2.12472
