TIL细胞疗法帮助晚期癌症患者从生存期仅16个月,到无病状态生存8年
2013年5月16日，K女士被确诊为左眼黑色素瘤，之后病情迅速恶化，并在2014年11月进展为四期，被医生告知仅剩16个月的生命。
抱着最后一丝希望，她接受了一项治疗转移性眼部黑色素瘤的实验性TIL疗法。幸运的是，医生从她切除的癌组织中培养出了足够剂量和活性的TIL细胞;她也坚强地完成了全部疗程的治疗，且临床反应较好。如今K女士已奇迹般存活超过8年，且表现出了无疾病状态!不仅重回正常的生活，还记录下了自己从诊断到治疗的重要经历，以帮助更多深陷癌症折磨的病友!
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TIL疗法助力中晚期黑色素瘤患者,无病生存8年
确诊黑色素瘤与入组TIL疗法
2013年，K女士因左下周边视力明显下降、伴严重的飞蚊症而就医。医生经过详细检查，发现K女士左侧视网膜上有一个肿块，而且情况不容乐观，最终确诊为左眼黑色素瘤。虽经过放疗等治疗手段，但病情仍然继续进展到几乎无法治愈的第四期，且出现肝转移，医生无奈的告知她可能仅剩下16个月左右的生存时间。
但K女士和家人却不想放弃哪怕最后一丝希望。在四处求医后，终于找到了一位权威的黑色素瘤专家，经详细评估后，K女士符合入组条件，并有幸参加了匹兹堡大学医学中心(UPMC)进行的一项针对“转移性眼部黑色素瘤”的临床试验。该研究除了治疗黑色素瘤外，还针对葡萄膜黑色素瘤、间皮瘤、肉瘤、胆道癌、食管癌、胃癌、鳞状细胞癌、神经内分泌癌等癌种。
艰难的抗癌过程
TIL疗法是利用人体自身的免疫细胞，来对抗癌细胞的新型抗癌疗法。与其他漫长且痛苦的治疗方式不同，TIL疗法一般仅需接受一次治疗，但治疗过程也并非想象般顺利。K女士在入组后，主要历经以下过程：
1、手术切除肿瘤组织：医生需要通过腹腔镜，切除K女士肝脏部位较大的侵袭性肿瘤病灶，用于制备TIL细胞。
2、分离与扩增TIL细胞：从切除的肿瘤组织中，分离出杀手T细胞，并对其进行增殖、扩增;同时会利用一些特殊药物来激活这些细胞，最终得到3~4袋半透明的白色液体(详见图1)，其中包含着一支庞大的免疫细胞军队，即“肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)”，这一过程大约需要2周左右。
图1 制备好的TIL细胞产品
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3、回输TIL细胞：K女士在接受淋巴细胞清除治疗后，将制备好的TIL细胞通过静脉输液的形式，回输到患者体内，以快速找到并杀死潜伏在体内的癌细胞。
4、白细胞介素-2(IL-2)治疗：回输TIL细胞后，还需配合IL-2治疗，本次医生给出的治疗方案是3天时间进行6次IL-2注射(具体治疗次数及剂量，会因病情、个体情况等而存在一定差异)。在IL-2治疗开始后，K女士开始出现胃部症状(包括食欲减退、恶心、呕吐、腹泻)、呼吸道不适症状(如喉咙痛)，在此期间，她的头发开始脱落，并伴随头痛、身体疼痛、皮疹、寒战等症状。值得一提的是，有些患者无法承受所有6次IL-2注射，但K女士坚强地完成了全部疗程的治疗，并最终迎来了曙光!
▼TIL疗法的主要治疗过程示例图
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劫后重生,永不言弃,终于走出癌症阴霾
K女士在TIL细胞治疗完成后，治疗反应及状态表现良好。在后续的随访过程中，仅有1个肿瘤表现不佳，并于2021年通过手术进行了切除。
从2013年确诊，到数据统计(2021年)时止，K女士已奇迹般地存活超过8年，并表现出无疾病状态(NED)!远超当初预估的16个月的生存时间!她甚至在出院回家后，开始了兼职工作，生活也逐渐步入正轨。
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本文中提到的K女士无疑是幸运的，首先，她切除的肿瘤组织中，存在着大量T细胞;其次，后续的TIL细胞分离并扩增成功;再次，在TIL细胞制备过程中，她的病情及健康状况并未继续恶化;最后，她的身体足以耐受下一阶段的治疗，并在TIL细胞回输完成后，坚强地完成了持续多轮的IL-2治疗，并最终走出了癌症阴霾!
好消息是，目前我国有多款TILs疗法的临床试验在招募患者，主要针对黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌、胆管癌、乳腺癌、输卵管癌、卵巢癌、宫颈癌、尿路上皮癌、头颈部鳞癌、食管鳞癌等多类癌种。想寻求TILs疗法帮助的癌友，可将基因检测报告、近期影像学及病理检查报告、治疗经历等资料，提交至医学部，进行初步评估。
TIL细胞:隐藏在肿瘤组织中的"宝藏免疫细胞"
过继性T细胞疗法的"三驾马车":TIL、CAR-T、TCR-T疗法
肿瘤浸润淋巴细胞疗法(tumor-infiltrating lymphocytes，TILs)是利用DNA测序技术，从患者自身的肿瘤活检组织中，采集肿瘤细胞周围浸润的淋巴细胞，之后在体外进行扩增、培养，再回输到患者体内的一种治疗方法。
TIL疗法虽与CAR-T、TCR-T细胞，同属于过继性T细胞疗法，但这三者各有所长(详见下表)。其中，TIL细胞可精准识别，找到特定的突变，并具有杀伤能力更强、肿瘤病灶浸润能力更强、抗癌作用更持久等优势，是隐藏在肿瘤组织中的宝藏免疫细胞。
表1 TIL、CAR-T、TCR-T疗法对比
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TIL细胞:将肿瘤组织"变废为宝",化身抗癌利器
既往患者通过手术切除的肿瘤组织，通常仅提取一小部分，做成病理蜡块，用于病理诊断，其余大部分肿瘤组织会作为医疗垃圾丢弃掉，这无疑白白浪费了患者体内隐藏的抗癌能力很强的一类免疫细胞，即肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)。而且值得注意的是，TILs细胞数量，会随肿瘤进展而逐渐降低;且术后接受辅助性治疗(如放疗、化疗)后，不仅会杀伤癌细胞，还可能影响体内的免疫细胞。
因而，建议患者珍惜有且可能仅有一次的宝贵抗癌机会!术前积极与主治医师沟通，尽可能保留新鲜的肿瘤标本组织，并联系专业机构进行TIL细胞的分离和冻存，以备不时之需。比如，早期癌症患者可将TIL细胞作为术后辅助治疗手段，有助于消灭残余的癌细胞、预防肿瘤复发;晚期肿瘤患者可作为末线补救措施。如果您还想了解TILs细胞制备或冻存的更多讯息，可联系医学部，了解具体的流程。
黑色素瘤患者的希望之光,中位OS达8.8个月
除了TIL疗法外，近年研究发现，TIL-ACT(离体扩增的肿瘤浸润淋巴细胞的过继细胞疗法)也可用于转移性黑色素瘤的治疗。“TIL-ACT治疗转移性黑色素瘤的1期临床研究(NCT03475134)结果”，近日发表在《癌症免疫学杂志》中，本次共入组13例既往接受过免疫检查点阻断(ICB)治疗后，病情持续进展的患者。这些患者入组后，接受TIL-ACT回输、IL-2治疗，经过为期45.4个月的中位随访，结果显示如下：
1、病情缓解或稳定：4例患者获得部分缓解(PR)，2例患者获得完全缓解(CR)，3例患者达到病情稳定(SD)。
2、总生存期(OS)：在13例患者中，中位总生存期(OS)达到8.8个月。
3、无进展生存期(PFS)：在13例患者中，中位无进展生存期(PFS)为5.6个月(详见下图)。
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值得一提的是，其中3号患者TIL-ACT治疗3年后，复查PET-CT显示，全身肿瘤病灶明显减少(详见下图)。
▼3号患者在治疗前和治疗3年后的PET-CT对比
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我国TILs疗法百家争鸣,剑指肝癌、肺癌、妇科肿瘤等多款实体瘤
我国TILs疗法是在美国TIL疗法的基础上进行改良，一方面，提升了自我扩增及克服肿瘤微环境的能力;另一方面，相对于美国而言，我国TIL产品的治疗成本更低、患者接受度更高。目前，我国TILs的研发已进入白热化的阶段，多家相继研发布局，针对多款实体瘤。下面国际干细胞小编针对其中的几款佼佼者，为大家简单科普一下，以供参考。
GC101:君赛生物
GC101是全球首个无需淋巴清除及IL-2输注的天然TIL细胞治疗产品，由君赛生物研发。2022年4月24日，获国家药品监督管理局(NMPA)的临床试验默示许可(受理号：CXSL2200070)。
GC101 TIL已展现出良好的疗效及安全性，入组患者中，有3例达到部分缓解(PR)，2例获得完全缓解(CR)，且CR持续时间分别>6个月、>8个月。
GC203:君赛生物
GC203 TIL细胞注射液是由君赛生物研发的另一款TIL细胞产品，它是全球首款基于非病毒载体而研发的TIL新药品种!2024年2月6日，国家药品监督管理局(NMPA)批准受理了该产品的临床新药试验(IND)申请。
GC203延续了GC101的优势，即无需清淋治疗及IL-2治疗，患者可在普通病房完成治疗，预计将节省10万余元的配套临床费用。
GC203在治疗妇科肿瘤(如宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌)方面，展现出了良好的疗效。GC203治疗后，19例可评估疗效的晚期癌症患者，肿瘤均出现明显缩小，客观缓解率(ORR)达到42.1%，疾病控制率(DCR)更是高达84.2%!
GT101:沙砾生物
2022年4月22日，由沙砾生物研发的GT101注射液，获国家药品监督管理局(NMPA)的临床试验默示许可(受理号：CXSL2200061)，它是我国首个获批临床的TIL细胞产品!
GT101注射液在治疗黑色素瘤、非小细胞肺癌、宫颈癌等多款实体瘤领域，展现出了良好的效果。
GT201:沙砾生物
沙砾生物研发的第二款TIL产品-GT201，于2023年7月11日，获国家药品监督管理局(NMPA)的临床试验默示许可，这也是我国首款进入注册临床试验的基因编辑型TIL产品，适用于复发或转移性实体瘤。
BST02:百吉生物
百吉生物研发的一款重磅TILs产品-BST02，Ⅰ/Ⅱ期临床试验申请于2023年10月26日，获美国食品药品监督管理局(FDA)批准，用于治疗各类肝癌。值得一提的是，BST02是全球首个进入临床阶段的治疗肝癌的TIL细胞产品。
C-TIL051:西比曼生物
西比曼生物研发的一款新型TIL产品——“C-TIL051”，新药IND申请于2022年10月，获美国FDA批准，用于PD-1抗体难治或复发性晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗。除了NSCLC外，该产品还适用于泛癌种实体瘤(如黑色素瘤、宫颈癌、头颈部鳞状细胞癌等)。
HV-101:天科雅生物
天科雅生物医药和杭州厚无生物医药公司联合研发的一款新型TIL产品，即“HV-101注射液”，于2023年1月29日获国家药品监督管理局(NMPA)的临床试验默示许可(受理号为：CXSL2200574)，用于治疗晚期复发或转移性实体瘤。
ZLT-001:智瓴生物
智瓴生物自主研发的ZLT-001注射液，于2023年1月28日获NMPA的临床试验默示许可(受理号：CXSL2200552)，它是华南地区首个获批临床的TIL产品，适用于晚期复发或转移性宫颈癌。
LM103:蓝马医疗
“LM103注射液”是由苏州蓝马医疗技术有限公司研发的一款TIL产品，也是国内首个获临床许可，使用滋养细胞(Feeder)工艺的TIL产品。2023年7月13日，获NMPA临床试验默示许可，用于晚期实体瘤的治疗。
HS-IT101:华赛伯曼
华赛伯曼公司研发的一款自体天然加强TIL产品——“HS-IT101注射液”，新药IND申请于2023年11月29日，获国家药品监督管理局(NMPA)批准(受理号：CXSL2300599)，用于治疗晚期实体瘤。
小编寄语
TIL疗法是一类具有“悠久历史”的细胞疗法，自1988年初次尝试用于临床以来，已历经30余载的发展，其在治疗黑色素瘤、肺癌、头颈部肿瘤、宫颈癌等多种实体瘤领域，具有独特的优势，为实体瘤患者带来了新的希望与选择!比如上文中提到的K女士，就是在TIL疗法的帮助下，奇迹般地存活超过8年!这也再次展现了TIL细胞在治疗实体瘤方面不容小觑的实力。
不过，小编温馨提示，癌症作为一种高度突变且极度复杂的疾病，很难仅靠单一治疗手段达到预期效果。目前仍以手术、放化疗等传统治疗手段为主。在此基础上，存在TIL细胞制备条件的患者，可在初次手术及放化疗前，及时冻存TIL细胞，用于后续治疗，以预防复发/转移，或在癌症晚期其他措施束手无策时，作为末线补救措施，为患者赢得“一线生机”。想寻求TILs疗法或国内外其他抗癌新技术(如CAR-T、NK、TCR-T等)帮助的患者，可将治疗经历、近期病理报告等资料，提交至医学部，进行初步评估。
参考资料
[1]Creelan BC,et al.Tumor-infiltrating lymphocyte treatment for anti-PD-1-resistant linkstatic lung cancer: a phase 1 trial. Nat Med. 2021 Aug;27(8):1410-1418.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8509078/
[2]Barras D,et al.Response to tumor-infiltrating lymphocyte adoptive therapy is associated with preexisting CD8+ T-myeloid cell networks in melanoma[J]. Science Immunology, 2024, 9(92): eadg7995.
https://www.science.org/doi/10.1126/sciimmunol.adg7995
[3]https://news.pchome.com.tw/magazine/report/li/Evergreen/14247/165168000043726028005.htm
[4]https://futurehappyself.com/2013/12/13/diagnosis/
[5]https://futurehappyself.com/2022/12/29/til/
[6]https://dailyreporter.esmo.org/esmo-immuno-oncology-congress-2023/top-news/tils-show-long-term-efficacy-in-melanoma-but-predicting-treatment-response-is-still-a-challenge
