肠道菌群移植抗癌,2024年ASCO大会:粪便微生物群移植(FMT)提升抗癌疗效、缓解免疫副作用,超80%患者达临床缓解
与传统肿瘤治疗方法(如手术、放疗、化疗)相比，癌症免疫治疗属于一个新兴的领域，旨在通过恢复免疫系统，以识别和摧毁肿瘤细胞。其中，以免疫检查点抑制剂(ICI)为代表的免疫治疗被认为是肿瘤治疗的里程碑，通过激活T细胞、促进细胞毒性信号通路、杀伤肿瘤细胞，彻底改变了晚期恶性肿瘤的治疗，有效提高了患者的总体生存率。然而，免疫疗法的治疗效果各不相同，仍然迫切需要确定治疗反应和耐药性的预测因素，并制定协同策略来增强治疗反应。
随着新一代测序和微生物组技术的不断迭代，大量研究表明，肠道菌群组成与肿瘤有着密切的关联，会影响肿瘤的发生、发展及对免疫治疗的反应。通过调节肠道菌群，可增加实体肿瘤对ICI的敏感性，增强免疫治疗反应，减少并发症，从而提高晚期恶性肿瘤患者的生活质量，延长其生存期、改善患者的预后。值得一提的是，在刚刚结束的2024年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上，报道了两项关于粪菌移植治疗癌症患者新发或难治性免疫性结肠炎的相关研究，再次验证了肠道菌群在提高抗癌疗效、改善癌症治疗副作用方面的独特魅力。
肠道菌群:开启肿瘤治疗新时代
肠道拥有百万亿的微生物群(例如与人体内共生的细菌、真菌、病毒等)和庞大量级的神经元，被誉为一个“超级器官”，肠道微生物群落与其代谢产物，在众多因素中保持着抑制和促进肿瘤发生的微妙平衡，对人体的免疫和代谢有显著影响。鉴于微生物组具有多方面的抗癌作用，微生物组失调会严重影响癌症治疗的反应和结果。
2015年《科学》杂志上，首次提出了肠道微生物群在免疫疗法反应中的作用。肠道菌群可产生强大的免疫反应，在调节宿主的免疫调节、维持肿瘤微环境(TME)和癌症免疫稳态方面发挥着独特的作用。重要的是，与肿瘤基因组学不同，肠道微生物群是可改变的。因此，对免疫检查点抑制剂治疗无效的患者进行粪便菌群移植，有望为患者带来更好的预后。目前可通过多种方式，如饮食干预、补充益生菌或益生元、粪便菌群移植(FMT)等(详见下图)，来改变肠道菌群的组成，从而改善癌症治疗反应。其中，较为直接且成熟的调节菌群方式是通过FMT。
图1 肠道微生物组与癌症免疫治疗的潜在机制与结果
▲图源“ASCO Publications”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除
粪便菌群移植(FMT)是从健康个体捐献的粪便中，分离出粪便菌群，以菌液或荚膜的形式，通过内窥镜灌注或胶囊口服的方式，移植到患者肠道中，以重建新的肠道菌群，恢复微生物的多样性(详见下图)。
▲图源“Curr Treat Options Oncol”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除
研究显示，粪便菌群移植(FMT)正在免疫疗法环境中的多项临床试验中进行研究，可在对ICI治疗无效的患者中产生反应，是一种极具潜力的肿瘤治疗新方法，预计通过调整肠道菌群、优化免疫治疗，以提高晚期恶性肿瘤患者的生活质量，延长其生存期。
粪便微生物群移植荣登2024 ASCO大会,剑指难治/新发的免疫介导性结肠炎
剑指难治性免疫介导性结肠炎,超80%的患者获得临床缓解
▲截图源自“ASCO Publications”
粪便微生物群移植(FMT)在治疗免疫检查点抑制剂所致的难治性免疫介导性结肠炎(IMC)方面，显示出良好的疗效。一项“通过粪便移植，改善免疫检查点抑制剂(ICI)所致结肠炎”的临床研究(NCT03819296)，共入组59例患者，其中，大多数患者的腹泻高峰等级≥3(94.9%)、结肠炎等级≥2(91.5%)。96.6%的患者接受了皮质类固醇治疗，91.5%的患者接受了维多珠单抗或英夫利昔单抗治疗，结果显示如下：
1、入组接受粪便微生物群移植(FMT)治疗后，症状反应为84.7%，中位反应时间为4天。
2、84.7%(50例)的患者表现出临床缓解，其中，18.6%(11例)的患者能够恢复免疫检查点抑制剂(ICI)治疗，其中9例患者保持缓解状态。
3、在PRO分析中，观察到粪便微生物群移植后12周内，患者的腹泻(61%~11%，p<0.01)、腹胀(36%~7%，p<0.05)症状显著改善，中度至重度症状减少了49.4%。
综上，FMT可作为对标准治疗效果不佳的难治性免疫介导性结肠炎的潜在治疗选择，以避免长期依赖类固醇和免疫抑制。
新诊断免疫介导性结肠炎FMT治疗后,超60%的患者恢复癌症治疗
▲截图源自“ASCO Publications”
2024年ASCO大会还报告了一项“粪便微生物群移植(FMT)治疗新发的免疫介导性结肠炎(IMC)，初步临床试验(NCT0403861)数据”。本次研究共纳入12例患者，在免疫介导性结肠炎(IMC)发病后中位31天(IQR：16~67天)内，接受一线粪便微生物群移植(FMT)治疗。
结果显示，83.3%的患者在粪便微生物群移植(FMT)治疗后1~7天内(中位5天)，症状就已获得改善。其中，75%(9例)患者在随访结束时，结肠炎缓解;63.6%(7例)患者在FMT治疗后，能恢复癌症治疗;33.3%(4例)患者可恢复免疫检查点抑制剂(ICI)治疗，且恢复ICI治疗的患者中，无一例出现结肠炎复发。
综上，该研究表明，粪便微生物群移植(FMT)可成为免疫介导性结肠炎(IMC)的有效一线治疗方法，并能快速缓解大多患者的症状，同时避免使用类固醇药物。
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肠道菌群:降低癌症治疗副作用的"全能选手",开启全新抗癌模式
目前传统抗癌手段(如手术、放化疗等)，在抗癌的同时，还可能产生诸多副作用，不仅影响后续的治疗，还可能影响患者的生存质量。不过值得欣慰的是，近年随着益生菌等肠道菌群的应用，有助于降低或预防抗癌过程中产生的部分副作用。
长双歧杆菌促进肝细胞癌患者,术后肝功能恢复
肝细胞癌(HCC)约占原发性肝癌病例的90%，是癌症死亡的第三大原因。对于肝脏残留功能充足的早期和部分中期肝细胞癌患者，推荐手术切除作为主要治疗方法。然而，肝切除术后肝功能恢复(LFR)速度及程度，是影响肝细胞癌患者预后的关键因素之一。
近期研究显示，肠道微生物群可以通过肠肝轴来调节肝功能，在接受肝切除术的HCC患者中发挥的重要作用，即术后肝功能衰竭与肠道微生物显著相关。
我国进行过一项“利用长双歧杆菌，促进肝细胞癌患者术后肝功能恢复”的临床研究。该研究共入组169例可评估疗效的患者，将其分为两组，即干预组[BL，83例患者，在围手术期接受了含长双歧杆菌(BL)的益生菌混合物]、对照组(CON，86例患者，未接受益生菌混合物或任何其他益生菌补充剂)。结果显示如下：
1、肝功能恢复情况：评估了肝切除术后第5天，所有患者的肝功能恢复情况。BL组(长双歧杆菌干预组)术后恢复延迟(DR)的患者数量为11%(9/83例)，而CON组(对照组)术后恢复延迟(DR)的患者数量高达33%(28/86例)。显然，BL组术后恢复延迟恢复的患者数量明显低于对照组，换言之，长双歧杆菌干预组术后肝功能恢复(LFR)情况更好(详见图2)。
图2 CON组(对照组)与BL组(长双歧杆菌组)之间的LFR率比较
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2、术后住院时间：BL组(长双歧杆菌干预组)术后住院时间平均为8.34 天，而对照组则为9.67天。显然，BL组患者的住院时间更短(详见图3)。
图3 CON组与BL组患者术后住院时间比较
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3、总生存期(OS)：经过为期1年的随访(截至2023年6月)，根据Kaplan-Meier统计，BL组(长双歧杆菌干预组)患者的总生存期(OS)，明显长于CON组(详见图4)。
图4 肝细胞癌患者的OS率
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综上，BL的益生菌混合物可显著提高肝功能恢复(LFR)正常的患者比例、缩短住院时间、延长总生存期(OS)。
多款益生菌:降低放疗口腔黏膜炎的发生概率
放射治疗(即放疗)是通过破坏癌细胞的DNA，从而杀伤肿瘤的方法。放疗不仅能杀死癌细胞，还可能会对正常组织造成不同程度的损害。一方面，可能会破坏共生肠道微生物的丰度及多样性，引起肠道菌群失调、破坏胃肠黏膜屏障，从而导致胃肠道损伤、口腔黏膜炎等副作用;另一方面，还可能造成免疫调控异常，从而增加患者的感染风险，上述不良影响，最终都可能导致患者无法顺利完成规定疗程的治疗。
其中，口腔黏膜炎是放疗的常见副作用之一，可能会影响患者的进食，显著降低生活质量。值得欣慰的是，研究显示多款益生菌(如乳酸乳杆菌BCMC12451、长双歧杆菌BCMC02120、屎肠杆菌、短乳杆菌CD2等)，可通过促进细菌菌群的生长及保护，来改善口腔黏膜炎的严重程度、降低严重口腔黏膜炎的发生概率。
粪便微生物群移植:缓解化疗所致的胃肠道反应
化学药物治疗(即化疗)可能破坏机体的微生物组，从而增加微生物侵入性感染的风险;还可能造成肠道菌群失衡、黏膜炎、胃肠道反应等一系列副作用。其中，胃肠道反应是癌症化疗后常见的临床反应之一，患者可能出现厌食、恶心、呕吐、便秘、腹泻等一系列表现。尤其是一些免疫功能低下、高龄、合并特殊致病微生物感染或中性粒细胞减少的患者，其化疗副作用往往更加明显，不仅严重影响患者的生活质量、增加治疗风险，还可能导致患者无法完成全部疗程的化疗，最终影响治疗效果及预后。
因而，适时开展肠道微生态(IM)检测，并根据IM检测结果，选择粪便微生物群移植(FMT)、定制益生菌调理等措施，有助于改善化疗等抗癌治疗所致的胃肠道不良反应，提高患者的生活质量及治疗耐受度。
小编寄语
通过调整肠道菌群，有助于改善患者的整体健康状况、提高抗癌及免疫治疗效果、降低手术及放化疗的副作用。目前，肠道菌群调节是继癌症疫苗、免疫细胞疗法之后，抗癌领域的又一大热方向。未来有望将粪菌移植、活性益生菌定制、补充益生元及饮食调理等多种治疗策略整合归一，真正地实现对肠道菌群的“个体化精准”调控，最终有望实现“无痛抗癌”的美好愿景。
最后需要提醒大家的是，癌症患者因各种原因，无法维持正常的营养需求及健康体重时，需接受专业的营养支持，包括口服营养补充或肠外营养支持。如果您还想了解粪菌移植、定制益生菌或肠道菌群的更多讯息，可以咨询医学部。
参考资料
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