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肿瘤细胞治疗

2024年ASCO大会:四款中国CART疗法大展拳脚,重击结直肠癌、胰腺癌、血液肿瘤,总缓解率近100.0%

2024-06-05 11:05459

  2024年ASCO大会:四款中国CART疗法大展拳脚,重击结直肠癌、胰腺癌、血液肿瘤,总缓解率近100.0%

  ASCO年会是全球最大的多学科肿瘤学会议,每年都有来自全球100多个国家的肿瘤学专家、学者参会,共同探讨当今各类恶性肿瘤治疗的前沿进展,因此也被亲切地誉为“肿瘤界的奥斯卡盛会”。今年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会也如期而至,已于2024年5月31~6月4日期间,在美国芝加哥盛大召开。

  本次大会除了公布癌症新药治疗领域的最新研究成果外,还展示了各国在癌症免疫治疗领域取得的最新成就。其中,我国几款自研的CAR-T产品也惊艳亮相,为血液肿瘤及多款实体瘤患者带来了“一线生机”!同时也在世界舞台上,展示了我国在前沿抗癌研发领域的实力,下面全球肿瘤医生网医学部小编就简单盘点一下,以供大家参考。

  国研新型CAR-T疗法,多款血液肿瘤克星

  CD7 CAR-T细胞:暴击血液肿瘤,患者获得完全缓解

  复发或难治性血液系统肿瘤患者的治疗选择有限且预后不良,5年总生存率不到20%。虽然异基因造血干细胞移植(HSCT)为治疗侵袭性血液系统癌症提供了一种关键策略,但HSCT治疗也可能出现移植物抗宿主病(GVHD)、条件相关毒性作用等不良反应,此外,部分健康状况不佳的患者也无法接受该治疗。因此,迫切需要寻求新的治疗方法,而CAR-T疗法的出现,为血液肿瘤患者带来了新的希望。

  世界知名期刊《新英格兰医学杂志》报道了一项关于“CD7 CAR-T细胞,治疗复发或难治性CD7阳性血液肿瘤”的临床研究(NCT04599556)。

  2021年11月~2023年9月期间,共入组10例复发或难治性CD7阳性癌症患者,其中包括7例急性骨髓系白血病(AML)、2例T细胞急性淋巴细胞白血病(ALL)、1例T细胞淋巴母细胞淋巴瘤(IVA级)。中位年龄为56.5岁(范围,13.7~72.5岁),所有患者均有骨髓受累表现,中位原始细胞百分比为36.0%(范围,2~87),原始细胞CD7表达的中位百分比为93.0%(范围,80.7~97.7),且既往均接受过大量治疗,中位疗程为9.5个疗程(范围,4~15个疗程)。入组后,先接受强化淋巴细胞清除方案(环磷酰胺、氟达拉滨、依托泊苷),之后接受CD7 CAR-T细胞回输治疗。经过15.1个月的中位随访,结果显示:

  1、完全缓解(CR):所有患者(n=10)在接受CAR-T细胞治疗后,均获得完全缓解(CR)。但血液学恢复不完全,并有4级全血细胞减少症。截至2023年11月8日(数据截止日),6例患者未接受任何治疗,仍处于微小残留病灶(MRD)阴性完全缓解状态(详见下图)。

  CD7 CAR-T疗法治疗血液肿瘤的完全缓解率

  ▲图源“N Engl J Med”,版权归原作者所有,如无意中侵犯了知识产权,请联系我们删除

  2、总生存率:1年预估总生存率为68%[95% 置信区间(CI),43~100],详见图a。

  3、无病生存率:1年预估无病生存率为54%(95% CI,29~100),详见图b。

  CD7 CAR-T疗法治疗血液肿瘤的无病生存率

  ▲图源“N Engl J Med”,版权归原作者所有,如无意中侵犯了知识产权,请联系我们删除

  OriCAR-017:复发/难治性多发性骨髓瘤的新希望,总缓解率可达100.0%

  OriCAR-017是一种新型靶向GPRC5D的嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)疗法,其新药IND在获得中国国家食品药品监督管理局(NMPA)批准后,在2024年1月又获得美国FDA的IND批准,为复发性/难治性多发性骨髓瘤(RR MM)患者,带来了新的治疗希望。

  OriCAR-017报道

  ▲截图源自“ASCO Publications”

  2024美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上,公布了“OriCAR-017治疗复发/难治性多发性骨髓瘤(RR MM)1期临床试验”的长期随访结果。该研究共入组10例RR MM患者,位年龄为64岁(范围为41~71岁),截止至2024年1月16日,最后一名患者已完成了24个月的随访,结果显示:

  1、在所有患者(n=10)中:其总缓解率(ORR)达到惊人的100.0%!严格完全缓解率(sCR)为80.0%。中位无进展生存期(mPFS)为11.37个月(95%C1,5.93-18.00)。中位缓解持续时间(mDoR)为10.43个月(95%CI,5.00-17.00)。在治疗第28天,微小残留病灶阴性率(MRD)达到了100%;且在第3个月时,进一步检测确认仍显示100%阴性。

  2、在高剂量组中(67%为BCMA CAR-T经治患者):中位无进展生存期(mPFS)为19.10个月(95%CI,8.30-NR),中位缓解持续时间(mDoR)为17.23个月(95%CI,7.33-NR)。

  综上,OriCAR-017对复发/难治性多发性骨髓瘤(RR MM),包括抗CD38、PIs、IMIDs难治且BCMA CAR-T治疗失败的患者,均表现出深入且持久的反应,且安全性良好。长期疗效及安全性随访结果表明,OriCAR-017有望成为RRMM患者的有效治疗选择!

  中国患者如何寻求CAR-T疗法帮助?

  目前正有多款CAR-T临床实验正在进行中,主要针对以下靶点及肿瘤类型:

  ①GUCY2C:用于治疗结直肠癌;

  ②C3:用于治疗肝癌等;

  ③PSMA:用于治疗前列腺癌等;

  ④Claudin18.2:用于治疗胃癌、胰腺癌等;

  ⑤CEA:用于治疗胰腺癌、胃癌、肺癌、乳腺癌、结肠癌等;

  ⑥MUC-1:用于治疗肝癌、胰腺癌、肺癌、胃癌、结肠癌等;

  ⑦GPEGFRvII:用于治疗神经胶质瘤、头颈部肿瘤等;

  ⑧间皮素(mesothelin):用于治疗胰腺癌、肺癌、卵巢癌、间皮瘤等;

  ⑨B7-H3:用于治疗尤文肉瘤、髓母细胞瘤、肾母细胞瘤、神经母细胞瘤、横纹肌肉瘤、特别难以治疗的脑干肿瘤(DIPG)等。

  做过基因检测的癌友,可自行查看检测报告,一旦发现存在上述突变,可咨询医学部,初步评估是否有机会参加相关的临床试验。看不懂检测报告或想要检测相关靶点的病友,也可致电医学部,详细解读报告或了解检测详情。

  新型CAR-T疗法横空出世,剑指多款实体瘤

  IM96:针对转移性结直肠癌,中位无进展生存期达7个月之久

  IM96是一款靶向GUCY2C(鸟苷酸环化酶2C)的CAR-T疗法。其中,GUCY2C靶点在结直肠癌的所有阶段均有异位表达,且在肠道中受限。

  IM96 CAR-T疗法报道

  ▲截图源自“ASCO Publications”

  本次ASCO大会公布了“IM96治疗转移性结直肠癌的I期临床研究(NCT05287165)”结果。截至2023年12月,共有20例既往接受过≥3种疗法失败的患者入组,中位年龄为52.5岁,其中55%的患者存在肝转移,60.0%的患者发现KRAS突变,15.0%的患者发现BRAF突变,5.0%的患者发现NRAS突变。入组后先接受氟达拉滨+环磷酰胺预处理;之后再接受IM96单次回输治疗。并按照回输的细胞剂量不同,分为四组,即DL1组(3×108)、DL2组(6×108)、DL3组(12×108)、DL4组(20×108)。

  结果显示,在19例可评估疗效的患者中,疾病控制率(DCR)高达73.7%,客观缓解率(ORR)达26.3%。其中,DL3组患者的客观缓解率(ORR)达到40.0%,中位无进展生存期(PFS)为7个月,中位反应持续时间为10个月。无反应患者在6个月内,均未出现疾病进展。肿瘤反应与所有患者的癌胚抗原水平显著下降相关。

  总之,上述结果显示,IM96在pMMR转移性结直肠癌(mCRC)患者中,具有持久的疗效和可接受的安全性,尤其在肝转移患者中显示出较高的治疗潜力。

  针对结直肠癌的CAR-T细胞治疗方法

  首先,获取、选择,并在体外激活人类T细胞。

  其次,进行基因改造,以诱导T细胞中的CAR表达,并扩增和配制获得CAR-T细胞,以制造具有相应质量控制的CAR-T细胞产品。

  最后,将CAR-T细胞产品施用于患者,预计通过靶向不同的结直肠癌(CRC)抗原,以精准识别并清除肿瘤细胞(详见下图)。

  CAR-T疗法治疗流程

  ▲图源“MDPI”,版权归原作者所有,如无意中侵犯了知识产权,请联系我们删除

  CT041-CG4006:治疗胃肠道肿瘤1阶段结果,疾病控制率高达83.0%

  CT041是一款靶向claudin18.2(CLDN18.2)的嵌合抗原受体T(CAR-T)细胞候选产品,用于治疗Claudin18.2阳性实体瘤(如胃癌/食管胃结合部腺癌、胰腺癌)等。CLDN18.2在多种恶性肿瘤,尤其是胃肠道肿瘤中高表达,因而正在成为癌症治疗的新靶点。CT041于2020年,被美国食品药品监督管理局(FDA)授予“孤儿药”资格,用于胃癌/食管胃结合部腺癌的治疗;该产品又于2021年,被欧洲药品管理局(EMA)授予“孤儿药”资格,用于治疗晚期胃癌。

  CT041报道

  ▲截图源自“ASCO Publications”

  在2024年ASCO大会上,公布了“CT041-CG4006第1阶段试验(NCT03874897)的最终结果”。在2019年3月26日~2024年1月26日期间,共有98例患者入组接受CT041回输治疗,其中包括胃癌(n=73)、胰腺癌(n=10)、肠癌(n=8)、胆道癌(n=4)、其他肿瘤(n=3),中位随访期为29.7(范围:1.2,35.5)个月。结果显示如下:

  1、在所有患者(N=98)中:其客观缓解率(ORR)为37.8%,疾病控制率(DCR)高达75.5%,中位总生存期(OS)为8.4个月(95% CI:7.0,10.0),中位无进展生存期(PFS)为4.4个月(95% CI:4.0,6.0)。

  2、在接受CT041单药治疗,且所有可评估疗效的胃癌(GC)患者(n=55)中:其中位总生存期(OS)为9.7个月(95%CI:7.1,14.4),中位无进展生存期(PFS)为5.8个月(95%CI:4.2,8.4)。其中,在可测量病变的患者(n=47)中,客观缓解率(ORR)为57.4%,疾病控制率(DCR)高达83.0%!

  CT041治疗胰腺癌后,获得完全缓解的案例

  除了本次ASCO大会公布的惊艳数据外,CT041在治疗胰腺癌方面也展现出了不俗的成绩。全球著名期刊《血液学与肿瘤学杂志》,就曾报道过一个“CT041治疗转移性胰腺癌后,获得完全缓解”的案例。本例幸运患者为一名75岁的女性,确诊为pT2N0胰腺癌,既往虽接受了手术、化疗、放疗等传统治疗,但肿瘤依然进展,并出现肺部转移。

  由于该患者CLDN18.2 IHC 为3+,60%,符合CT041的入组标准,抱着最后一丝希望,她入组了CT041临床试验。入组后,先接受了淋巴细胞清除方案(环磷酰胺、氟达拉滨、白蛋白结合型紫杉醇);之后接受CT041回输治疗。

  结果显示,该患者在CT041输注后4周时,获得部分缓解(PR);更令人惊叹的是,她肺转移的靶病灶随后消失,并达到完全缓解(CR)(详见下图)。而且直到2023年7月18日最后一次随访时,她的肿瘤仍得到良好控制。

  ▼该例患者CT041治疗前后,影像学对比

  CT041治疗胰腺癌的效果

  ▲图源“Penn Medicine News”,版权归原作者所有,如无意中侵犯了知识产权,请联系我们删除

  注:“红色箭头”表示:目标病变;“★”表示:原发病变。

  小编寄语

  2024年度ASCO大会即将落下帷幕,除了上文提到的我国自研的多款CAR-T细胞疗法外,还有各国众多最新的抗癌研究进展相继公开,全球肿瘤医生网医学部后续也会及时为大家更新与会内容,敬请期待!

  癌症作为一种极其复杂且高度突变的复杂疾病,严重威胁患者的健康。随着医学技术的不断发展,如何让癌症患者活得更久、生存质量更高、复发的风险更低,逐渐成为当今各国科研人员的热门研究方向!值得欣慰的是,近年来,以过继性免疫细胞治疗(如CAR-T、TCR-T疗法)、癌症疫苗等为代表的肿瘤免疫疗法,逐渐成了继手术、化疗、放疗后的第四种肿瘤治疗方法。此外,更是涌现出了一批新型的抗癌手段:比如通过基因检测,选择特定的抗癌靶向药;及时存储TIL细胞,以预防肿瘤复发或作为晚期末线治疗手段;适当补充益生菌、调整肠道菌群,充分利用人体第二大免疫器官-肠道,来增加免疫治疗效果……

  如果您对当前的治疗方案不满意,或想寻求CAR-T等国内外其他抗癌新技术的帮助,可以咨询医学部,详细评估病情,或申请国内外抗癌专家会诊。

  参考资料

  [1]QI C,et al.Phase I study of GUCY2C CAR-T therapy IM96 in patients with linkstatic colorectal cancer[J].2024.

  https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.2024.42.16_suppl.2518

  [2]Aparicio C,et al.Cell therapy for colorectal cancer: the promise of chimeric antigen receptor (CAR)-T cells[J]. International journal of molecular sciences, 2021, 22(21): 11781.

  https://www.mdpi.com/1422-0067/22/21/11781

  [3]QI C,et al.Claudin18. 2-targeted chimeric antigen receptor T cell-therapy for patients with gastrointestinal cancers: Final results of CT041-CG4006 phase 1 trial[J]. 2024.

  https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.2024.42.16_suppl.2501

  [4]Huang H,et al.OriCAR-017, a novel GPRC5D-targeting CAR-T, in patients with relapsed/refractory multiple myeloma: Long term follow-up results of phase 1 study (POLARIS)[J]. 2024.

  https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/239043

  [5]Hu Y,et al.Sequential CD7 CAR T-cell therapy and allogeneic HSCT without GVHD prophylaxis[J]. New England Journal of Medicine, 2024, 390(16): 1467-1480.

  https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2313812

  [6]Qi C,et al.CT041 CAR T cell therapy for Claudin18.2-positive linkstatic pancreatic cancer. J Hematol Oncol.2023 Sep 9;16(1):102.

  https://jhoonline.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13045-023-01491-9

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