肠道菌群治疗癌症帮助患者无进展生存期延长5倍
近年来，研究人员发现了一款触手可及但又很容易被患者忽视的新型肿瘤免疫疗法，那就是“肠道菌群”。现有证据表明，肠道菌群对提高机体免疫力、预防和缓解传统抗癌手段(如手术、放化疗等)的副作用，具有积极的作用。同时还可与其他抗癌药物或技术联用，以提高抗癌效果，在治疗结直肠癌、黑色素瘤、肾细胞癌、肝癌等实体瘤领域，展现了不俗的疗效。并先后被《柳叶刀》、《Nature》等世界权威期刊报道，是肿瘤免疫治疗领域中炙手可热的新星。下面全球肿瘤医生网小编就带大家简单认识一下肠道菌群，以供参考!
肠道菌群:蕴藏在肠道内的"抗癌秘钥"
人体微生物群由近40万亿个微生物、3000个物种组成，包括细菌、真菌和病毒等。这些微生物之间的丰富度各异，个体之间成分多样，对维持系统稳态和功能稳定性，具有重要意义。人体微生物群绝大多数(超过97%)成员位于胃肠道，尤其是结肠。因此，肠道是除了淋巴组织外，人体的另一个重要的免疫器官，人体约70%的免疫细胞都集中在肠道!
随着新一代测序技术的快速发展，越来越多的证据表明，人类微生物群在癌症的发展和治疗反应中的复杂作用。更重要的是，现有证据表明，调节肠道微生物群的组成，以提高抗癌药物的疗效可能是可行的。而且肠道微生物与免疫治疗、化疗、放射治疗和手术后的疗效之间，也存在着微妙关系，这为制定个性化的癌症治疗策略，提供了一种新的治疗思路与选择!
粪便菌群抗击结直肠癌,中位OS可达13.7个月
结直肠癌(CRC)是全球最常见的三种癌症之一，以氟尿嘧啶为基础的双药或三药化疗，联合抗血管内皮生长因子(VEGF)或抗表皮生长因子受体(EGFR)靶向治疗，是全球公认的治疗转移性结直肠癌的一线和二线治疗标准。但目前可用的三线及以上治疗方案有限，仅包括瑞戈非尼、TAS-102、贝伐单抗。且这些方法还普遍存在疾病控制效果不理想、治疗相关不良事件(TRAE)发生率相对较高等局限。因此，临床迫切需要寻找转移性结直肠癌(mCRC)行之有效的新型后期治疗手段。
近期，我国进行的一项关于“粪便菌群移植，联合替雷利珠单抗+呋喹替尼，治疗难治性微卫星(MSS)稳定性转移性结直肠癌(mCRC)”的II期临床试验，让我们看到了肠道菌群作为转移性结直肠癌后期治疗手段的可行性!
本研究在2021年5月10日~2022年1月17日期间，共纳入20例患者，中位年龄为62岁(范围：42–79岁)。入组后，先经历初始“原生菌群耗竭”阶段，包括口服抗生素、菊粉低聚果糖粉(用于肠道清洁准备和菌群定植);之后，口服定制的粪便菌群胶囊(胶囊化FMT);最后，给予呋喹替尼、替雷利珠单抗治疗。经过13.7个月的中位随访，结果显示：
1、中位无进展生存期(PFS)：患者中位PFS为9.6个月(95%CI 4.1–15.1)，详见下图。
▲图源“eClinical Medicine”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除
2、总生存期(OS)：中位OS为13.7个月(95%CI 9.3–17.7)，详见下图。
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3、其他：在意向治疗(ITT)人群中，4名患者达到部分缓解(PR)，15名患者获得病情稳定(SD)，客观缓解率(ORR)为20%(95%CI 5.7–43.7)，疾病控制率(DCR)为95%(95%CI 75.1–99.9)。中位缓解持续时间(DOR)为8.1个月(95%CI 1.7–10.6)。
综上，粪便菌群联合替雷利珠单抗+呋喹替尼，作为三线或以上治疗方案，在难治性微卫星稳定性转移性结直肠癌中，表现出良好的抗肿瘤活性及可控的安全性，患者可获得更高的生存率。研究显示，通过调节肠道菌群的组成，可以增强抗PD-1免疫治疗的疗效，为结直肠癌患者提供了一种有价值的新型治疗选择!
CBM588活菌重锤肾细胞癌,中位无进展生存期延长5倍
CBM588是一种双歧杆菌活菌产品，可通过调节肠道微生物群，来增强CPI反应。全球知名期刊《Nature》子刊《Nature medicine》，报道了一项“CBM588联合尼沃单抗和伊匹单抗，治疗转移性肾细胞癌”的临床研究(NCT03829111)。本研究共入组30例未经治疗的转移性肾细胞癌患者，按 2:1 的比例随机分配为两组，即活菌联合治疗组[CBM588联合纳武单抗(Nivolumab)-伊匹单抗(Ipilimumab)治疗]、单药治疗组[仅接受纳武单抗(Nivolumab)-伊匹单抗(Ipilimumab)治疗]。中位随访时间为12.2个月，结果显示：
1、中位无进展生存期(PFS)：单药治疗组的中位PFS仅为2.5个月，而CBM588联合治疗组的中位PFS长达12.7个月(详见下图)。显然，与纳武单抗-伊匹单抗单药治疗组相比，联合CBM588活菌治疗组的患者其中位无进展生存期显著延长近5倍!
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2、疾病控制率(DCR)：CBM588联合治疗组有79%(15例)的患者实现了疾病控制，而纳武单抗-伊匹单抗单药治疗组仅有40%(4例)的患者实现了疾病控制。
3、客观缓解率(ORR)：CBM588联合治疗组有58%(11例)患者达到客观缓解;纳武单抗-伊匹单抗单药治疗组仅有20%(2例)的患者，达到客观缓解。
粪菌移植助力黑色素瘤患者,获得完全缓解
美国宾夕法尼亚州匹兹堡大学和以色列特拉维夫大学医学中心，曾联合开展过一项“粪菌移植治疗难治性转移性黑色素瘤”的I期临床研究。这是全球首个通过粪便移植，逆转PD-1抗体疗效的临床试验!本次研究共纳入26例难治性转移性黑色素瘤患者，他们接受的粪便菌群来自一名经纳武单抗(nivolumab)治疗后，获得完全缓解的黑色素瘤患者。医生通过对这位捐赠者的粪便，进行病原体检测-稀释-均质化-离心分离等一系列处理，筛选成精制的微生物液体，将其冷冻干燥后，装入胶囊中。
治疗后结果显示，接受粪菌移植+PD-1治疗的患者中，有3例获得部分缓解(PR)。另有1例患者幸运地获得了完全缓解(CR)，这也意味着该患者的肿瘤全部消失(详见下图)!而且这些患者在接受粪菌移植后，仅出现腹胀等不适反应，并未见其他不良反应，这也意味着，粪菌移植的安全性在可控范围内!
图1 本例获得CR的晚期黑色素瘤患者，治疗前后的影像学对比
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注：图片显示，本例晚期黑色素瘤患者，全身多处肿瘤病灶(黑点)，在治疗后几乎全部消退。
小编寄语
对于大多数肿瘤患者来说，调节肠道菌群有助于提升机体免疫功能、增强目前抗癌药物的疗效，同时，还有助于提高患者对传统治疗方法的敏感性，降低放化疗及手术治疗的副作用。
目前，如何将粪菌移植、活性益生菌定制、补充益生元及调控饮食等治疗手段整合归一，真正实现个体化“精准”调控肠道菌群，从而提高免疫治疗及抗癌效果，是癌症治疗的新方向!小编也希望这种技术能尽快进入临床应用，是更多的癌症患者能受益于免疫疗法!如果您也想寻求肠道菌群或定制益生菌的帮助，可以咨询医学部，获取更多的辅助抗癌资讯。
参考资料
[1]Zhao W,et al.Fecal microbiota transplantation plus tislelizumab and fruquintinib in refractory microsatellite stable linkstatic colorectal cancer: an open-label, single-arm, phase II trial (RENMIN-215)[J].Eclinicalmedicine, 2023, 66.
https://www.thelancet.com/journals/eclinm/article/PIIS2589-5370(23)00492-3/fulltext
[2]Dizman N,et al.Nivolumab plus ipilimumab with or without live bacterial supplementation in linkstatic renal cell carcinoma: a randomized phase 1 trial[J].Nature medicine,2022, 28(4): 704-712.
https://www.nature.com/articles/s41591-022-01694-6
[3]Erdmann,et al."How gut bacteria could boost cancer treatments." (2022): 436-439.
https://www.scienovate.com/articles/d41586-022-01959-7.pdf
