TIL细胞疗法降维打击多种实体肿瘤
2017年4月，L女士在确诊眼部黑色素瘤(OM)后，左眼逐渐失去了视力，彼时的她仅有34岁，是三个孩子的母亲。患病之初她并不了解这种癌症的严重程度，当时坚定的认为视力和容貌才是最重要的。然而在与病魔斗争了几个月后，她终于确定了治疗优先顺序，如果在这场战斗中失去的只是视力，甚至是眼睛，而非生命，那么她无疑是幸运的。在想通这一切后，她接受了医生的建议，于2018年11月，接受了眼球摘除术。
然而现实总是残酷的，几个月后L女士病情出现了进展，癌细胞已转移至肝脏、淋巴结，而转移性黑色素瘤的中位生存期仅为9个月。不过天无绝人之路，医生通过活检发现L女士肝脏病变中存在大量的T细胞，这也意味着她有机会参加匹兹堡大学医学中心(UPMC)的TIL试验。幸运的是，L女士在入组接受TIL治疗后，病情控制稳定，甚至重回正常生活!
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注：为保护患者隐私，文中使用化名，病情及治疗经过略有删减
TIL疗法助力转移性黑色素瘤患者,积极抗癌之路
L女士在与医生沟通、提交检查报告、并经过初步评估后，医生给出了相应的治疗方案。
1、手术切除肿瘤组织：医生首先需要切除患者肝脏部位较大的侵袭性肿瘤，然后初步判断切除的组织能否制备足够的T细胞。L女士于2022年9月接受肝脏转移病灶切除术，医生在腹腔镜辅助下，切除了病变的第三段肝脏组织。术后她还复查肝脏MRI、腹部和骨盆CT等影像学检查，结果显示病情稳定，等待下一阶段治疗。
2、TIL分离扩增：手术后大约两周，L女士被医生告知，她的TIL细胞分离、扩增成功，TIL细胞从数百万增长到数十亿，最终制备好的TIL产品被冷冻保存。
3、淋巴细胞清除术：患者开始接受淋巴细胞清除治疗，为接受TIL治疗做准备。
4、TIL回输及IL-2治疗：以静脉回输的形式，将制备好的TIL细胞回输到L女士体内;之后还需配合IL2治疗，来支持体内的TIL生长和激活，以找到并杀死潜伏在患者体内的癌细胞。
图1 TIL疗法的主要治疗步骤
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在治疗后5~6个月，L女士自觉身体和精神状态逐渐恢复，复查显示她体内的T细胞仍然活跃，而且她也重新回归了工作，并开始进行跑步锻炼，生活逐渐步入正轨。
· 全球肿瘤医学部温馨提示 ·
本文中介绍的L女士无疑是幸运的，她的肿瘤组织中存在大量的T细胞，且后续TIL细胞分离制备成功;在等待TIL细胞制备的过程中，她的病情和健康状况未继续恶化，身体足以耐受下一阶段的治疗;并在回输完TIL细胞之后，坚强的完成了持续多轮轮的IL-2治疗，最终迎来了曙光!
好消息是，目前我国有四款TILs疗法的临床研究正在招募中，主要针对黑色素瘤、非小细胞肺癌、宫颈癌、乳腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌、输卵管癌、胆管癌、肾癌、食管鳞癌、尿路上皮癌、头颈部鳞癌等多款实体瘤。
想参加TILs临床试验的癌友们，可将出院小结、完整的治疗经历、近期病理报告等资料，提交至医学部，进行初步评估，并了解详细的入排标准!
TIL细胞:深藏在实体瘤中的"宝藏"免疫细胞
“TIL细胞疗法”即“肿瘤浸润淋巴细胞疗法(tumor-infiltrating lymphocytes，TILs)”，是从患者自身的肿瘤活检组织中，利用DNA测序采集肿瘤细胞周围浸润的淋巴细胞，之后在体外进行扩增、培养，再回输到患者体内的一种治疗方法。
TIL疗法抗癌的独特优势
这些深藏在实体瘤中的“宝藏”细胞，既可识别并破坏肿瘤细胞，还可动员免疫细胞来对抗肿瘤，相当于深藏在敌军内部的免疫细胞敢死队，与CAR-T、TCR-T、NK细胞等其他免疫细胞疗法相比，具有以下优势：
1、杀伤能力更强：其他细胞免疫疗法的免疫细胞主要来源于血液，而TIL疗法的免疫细胞来源于肿瘤组织，这使得TIL细胞具有更为优越的肿瘤病灶浸润能力。据统计，肿瘤组织中分离出的免疫细胞，>60%可识别肿瘤;而血液中分离出的免疫细胞，不足0.5%。
2、精准识别，找到特定的突变：TIL疗法需要确定患者病变组织中的特定突变;然后利用这些突变信息，找到可识别这些特定突变的T细胞;最后再将这些T细胞提取出来，以获得精准识别癌细胞的能力。回输后，可被招募到肿瘤部位直接对抗肿瘤，用于治疗黑色素瘤、乳腺癌、肺癌、肝癌、宫颈癌、卵巢癌等多款实体瘤。
3、多克隆性与持久性：TIL细胞还具有多克隆化，能特异性地识别多种新生抗原;还具有持久性，回输后可形成免疫记忆等特点，发挥持久的抗癌作用。
肿瘤组织标本也能"变废为宝"?术后为何要储存TILs细胞?
患者手术切除的肿瘤组织，通常仅取一小部分做成病理蜡块，用于病理诊断;其余大部分组织会直接作为医疗垃圾丢弃掉，其实这无疑浪费了患者自身隐藏的宝贵抗癌资源!
研究表明，一方面，TILs细胞数量会随肿瘤进展而逐渐降低;另一方面，术后接受辅助性放化疗，不仅会杀伤癌细胞，还会杀死体内的免疫细胞及正常细胞。
一项关于“黑色素瘤TILs治疗及肿瘤分期”的研究发现，NK细胞、T细胞的数量会随肿瘤进展，而显著降低(详见下图)。
另一项关于“宫颈癌TILs治疗及肿瘤分期”的研究发现，肿瘤末期的TILs中，CD8+及CD4+的细胞数量显著降低(详见下图)。
综上，术后未经其他治疗时的TILs细胞的杀伤肿瘤能力最强。一旦接受放化疗后，免疫细胞的杀伤能力将会被削弱。
因而，建议患者珍惜有且仅有一次的宝贵抗癌机会!在术前争得主治医生同意后，将新鲜的标本组织留存，交由专业机构进行TIL细胞分离培养及冻存，用于术后辅助治疗，有助于消灭残余的癌细胞、预防肿瘤复发;还可用于晚期肿瘤患者的末线补救治疗，以备不时之需。
如果您还想了解TIL细胞制备、冻存的更多内容，可咨询医学部，了解具体流程。
首款获批的TIL产品-Lifileucel,黑色素瘤疾病控制率高达77.8%
Lifileucel(即Amtagvi)于2024年2月16日，获美国食品和药物管理局(FDA)加速批准，用于治疗不可切除或转移性黑色素瘤，它是目前唯一获FDA批准的实体瘤TIL疗法，同时也是全球首款TIL细胞药物!
Lifileucel本次获批是基于一项2期临床研究(C-144-01)结果，本次入组的153例成年转移或不可切除的黑色素瘤患者(IIIC/IV期)，既往均接受过>1种全身治疗(包括PD-1阻断剂)治疗，但仍出现放射学疾病进展。这些患者在入组后，首先接受病灶切除手术(切除的黑色素瘤直径≥1.5cm)，之后再依次接受非清髓性淋巴细胞清除治疗、Lifileucel回输治疗、白细胞介素-2(IL-2)治疗。经过为期27.6个月的中位随访，结果显示如下：
1、疾病控制率(DCR)：DCR竟然高达77.8%!这也意味着近80%的极晚期黑色素瘤患者，治疗后出现不同程度的肿瘤缩小或者控制稳定(详见下图)!
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2、客观缓解率(ORR)：独立审查委员会(IRC)评估的客观缓解率(ORR)达31.4%，其中8例获得完全缓解(CR)，另40例获得部分缓解(PR)。
3、中位无进展生存期(PFS)：中位PFS为4.1个月;12个月无进展生存率达28.3%。
4、中位总生存期(OS)：中位OS达13.9个月(详见下图)，12个月总生存率达54.0%。
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TIL-ACT治疗转移性黑色素瘤效果亮眼,中位OS达8.8个月
黑色素瘤除了应用TIL疗法治疗外，近年来研究人员发现，使用离体扩增的肿瘤浸润淋巴细胞的过继细胞疗法(TIL-ACT)，也可消除或缩小转移性黑色素瘤，是一种有效的癌症治疗方案。
《癌症免疫学杂志》近期发表了“TIL-ACT治疗转移性黑色素瘤的1期临床研究(NCT03475134)”结果。入组的13例患者，在免疫检查点阻断(ICB)治疗进展后，接受TIL-ACT治疗及白细胞介素2(IL-2)支持治疗。经过45.4个月的中位随访，结果显示：
1、客观反映：6例患者观察到了客观反应，2例获得持续的完全缓解(CR)，4例患者达到部分缓解(PR)，3例达到病情稳定(SD)(详见下图)。
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注：
蜘蛛图显示：随时间推移，肿瘤大小相对于基线的变化百分比。
插图显示：目标病灶总和，相对于基线的最佳肿瘤大小变化(%)。
2、无进展生存期(PFS)：13例患者中，中位无进展生存期(PFS)5.6个月(详见下图)。
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3、总生存期(OS)：13例患者中，中位总生存期(OS)为8.8个月。
图2 三号患者的治疗前和治疗3年后的PET-CT对比
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TIL疗法在其他实体瘤治疗领域大放异彩
TIL疗法既能克服免疫逃逸属性，还可检测多种靶向肿瘤相关抗原(TAA)，在实体瘤治疗领域具有独特优势，除了除了上文提到的黑色素瘤外，还可用于乳腺癌、非小细胞肺癌、肝细胞癌、卵巢癌等多种实体瘤的治疗。
非小细胞肺癌LN-145治疗后,疾病控制率达82.6%
一项针对“LN-145(一种即用型TIL疗法)治疗非小细胞肺癌(NSCLC)的2期IOV-LUN-202临床试验(NCT04614103)”，共入组23例存在ALK、ROS、EGFR基因突变的非小细胞肺癌患者，在接受LN-145治疗后，客观缓解率(ORR)为26.1%，其中1例获得完全缓解(CR)，5例获得部分缓解(PR)，疾病控制率(DCR)高达82.6%!
卵巢癌TIL治疗后,6个月疾病控制率达100%
莱顿大学医学中心进行的一项“上皮性卵巢癌，经自体TIL疗法联合铂类化疗治疗”的1/2期临床研究(NCT04072263)，共有14例患者完成了完整的TIL周期治疗，结果显示：
9例患者获得部分缓解(PR)，3例获得完全缓解(CR)，2例病情稳定(SD)。客观缓解率(ORR)高达86%，6个月时的疾病控制率(DCR)更是达到惊人的100%!中位无进展生存期(PFS)达10.7个月，中位无铂生存期达6.5个月。
肝细胞癌TIL治疗14个月后,存活率达100%
一项关于“TIL治疗肝细胞癌(HCC)的I期临床研究”，共入组15例患者，这些患者在肿瘤切除术后，进行自体TIL细胞回输治疗。
经过为期14个月的中位随访，结果显示，15例患者(100%)均存活，12例患者(80%)未出现疾病证据。
转移性乳腺癌TIL治疗后,肿瘤缩小率可达69%
美国国家癌症研究所(NCI)开展的一项针对“自体TIL细胞治疗治疗转移性乳腺癌”的临床试验中，有6例可评估疗效的患者，结果显示：
一半(50%)患者经历了可测量的肿瘤缩小。其中2018年研究中报告的1例患者，至今仍未患癌;另2例患者在治疗6个月、10个月后的肿瘤缩小率分别达到52%、69%。这些患者经TIL治疗后，约5年及3.5年内，未见新发癌症。
小编寄语
TIL疗法是一项具有“悠久历史”的细胞疗法，自1988年初次尝试用于临床以来，已走过30余年的发展历程，在黑色素瘤等实体瘤治疗领域具有独特的优势，尤其是随着Lifileucel的获批，更是为实体瘤患者带来了新的希望与选择!
值得欣慰的是，近年来我国TILs疗法的研发也呈现“百花齐放”的态势，据悉我国TILs疗法是在美国肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)疗法的基础上，经过改良提升了自我扩增及克服肿瘤微环境的能力。目前已正式获批开展人体临床研究，涉及多款实体瘤，如黑色素瘤、胆道肿瘤、肺癌、头颈部肿瘤、宫颈癌等。
想寻求TILs疗法帮助，或想咨询保存手术标本以备不时之需的患者，可咨询医学部，进行详细评估。
参考资料
[1]Barras D,et al.Response to tumor-infiltrating lymphocyte adoptive therapy is associated with preexisting CD8+ T-myeloid cell networks in melanoma[J]. Science Immunology, 2024, 9(92): eadg7995.
https://www.science.org/doi/10.1126/sciimmunol.adg7995
[2]Chesney J,et al.Efficacy and safety of lifileucel,a one-time autologous tumor-infiltrating lymphocyte (TIL) cell therapy, in patients with advanced melanoma after progression on immune checkpoint inhibitors and targeted therapies: pooled analysis of consecutive cohorts of the C-144-01 study. J Immunother Cancer.2022 Dec;10(12):e005755.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9748991/
[3]https://mrscaptainron.com/2023/10/01/tumor-infiltrating-lymphocytes-til-milestones-and-a-personal-journey/
