对于癌症治疗来说肠道菌群的作用有哪些,调节肠道菌群的方法有哪些
肠道拥有庞大量级的神经元和百万亿的微生物群(包括细菌、病毒、真菌等)，并编码超过300万个基因，产生数千种代谢物，除了我们熟悉的淋巴组织外，肠道也是人体重要的免疫器官，人体约70%的免疫细胞都集中在肠道，其重要性超乎你的想象，因此也被喻为人体的“第二大脑”。
近年来，随着肠道菌群和肿瘤相关研究的不断深入，研究人员发现肠道菌群在抗肿瘤治疗中发挥着关键作用，并建议将肠道菌群作为生物标记物和操纵靶点，以预测和提高不同癌症(如黑色素瘤、肾细胞癌、胃癌、肝癌、结直肠癌等)的抗肿瘤免疫治疗效果。
肠道菌群——降低癌症治疗副作用的"全能选手"
目前癌症主要以手术、放疗、化疗等手段为主，这些治疗手段虽然挽救了癌症患者，但也会产生很多副作用，不仅影响患者的生活质量，还可能会影响后续治疗。而益生菌等肠道菌群的应用，有助于预防和缓解癌症治疗过程中产生的部分副作用。
01、缓解化疗所致的胃肠道反应
化疗会造成机体微生物组的破坏，增加微生物侵入性感染的风险;还可能造成胃肠道反应、黏膜炎、肠道菌群失衡等副作用。其中，胃肠道反应(比如恶心、呕吐、厌食、腹泻、便秘等)是实体瘤及血液肿瘤患者化疗后的常见临床表现，会影响疗效及预后、增加患者的治疗风险。
尤其是一些高龄、免疫功能低下、中性粒细胞减少或合并特殊致病微生物感染的患者，化疗副作用往往更加明显，故开展肠道微生态(IM)检测，并根据IM检测结果，选择定制益生菌、粪便微生物群移植(FMT)等，有助于改善肿瘤治疗相关的胃肠道不良反应，提高患者的生活质量。
02、降低放疗所致的口腔黏膜炎的发生风险
▲截图源自“PubMed网站”
放疗是通过破坏癌细胞的DNA而杀伤肿瘤，不仅能杀死癌细胞，还会对正常组织造成不同程度的损害，一方面会抑制机体细胞/体液体液免疫功能，导致免疫调控异常，增加患者感染风险;另一反面，会破坏共生肠道微生物的多样性和丰度，造成肠道菌群失调，并使胃肠黏膜屏障受损，从而引起口腔黏膜炎、胃肠道损伤等副作用，最终可能会限制治疗的完成。
其中，口腔黏膜炎可能是放疗常见的副作用之一，会显著降低患者的生活质量。现阶段已有多款益生菌，包括长双歧杆菌(BCMC02120，BB-536)、乳酸乳杆菌BCMC12451、短乳杆菌CD2、屎肠杆菌等，被证实可通过促进细菌菌群的生长和保护，改善口腔黏膜炎的严重程度，并降低严重口腔黏膜炎的发生率。
03、改善胃肠道肿瘤手术治疗的预后
癌症手术，尤其是消化道重建术、消化道肿瘤切除术，其术后并发症较多，常见包括手术部位感染、吻合口瘘等，甚至可能会引起急性腹膜炎等严重后果。因此，术前医生会嘱患者进行术前肠道准备，比如排空粪便、服用抗生素以预防感染等，这些措施是通过减少患者肠道中相关微生物的丰度，来降低术后并发症的发生风险。
某些益生菌可抑制与术后感染相关的病原微生物，比如乳酸杆菌和双歧杆菌中的部分菌株，可抑制耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的生长，该球菌是一种多重耐药微生物，与术后感染有关。
此外，研究显示，益生菌化合物可显著改善接受胃切除术的胃癌患者的预后，主要体现在术后炎症风险降低、免疫力增强、肠道微生物稳态恢复、术后恢复时间缩短等方面。
"解锁"肠道菌群"密码",开启全新抗癌模式
调节肠道菌群的主要方法包括饮食调理、补充益生菌、补充益生元、粪便微生物群移植等。其中，饮食调理是一种比较温和的策略，但缺点就是作用效果有限，故而需要配合其他方式改善肠道菌群。
01、益生菌:显著延长自发转移性肾细胞癌的生存期
▲截图源自“BMC”
联合国粮食及农业组织将益生菌定义为“注射足够量时，对宿主有益的活微生物”，可促进消化、调节肠道菌群、增强宿主免疫应答、提高抗肿瘤治疗的有效性。益生菌主要包括三类，即双歧杆菌类(如长双歧杆菌、短双歧杆菌、嗜热双歧杆菌等)、乳杆菌类(如嗜酸乳杆菌、詹氏乳杆菌等)、革兰氏阳性球菌(如乳球菌、粪链球菌、中介链球菌等)，其在癌症治疗中的辅助作用引起了广泛关注。
《Cell & Bioscience》杂志近日发布了一篇“益生菌CBM588治疗自发转移性肾细胞癌(mRCC)”的I期试验(NCT03829111)。该研究选取29例首次接受纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗的mRCC患者，随机分为两组，一组患者补充了益生菌CBM588(含有丁酸梭菌)，另一组则未补充该益生菌。结果显示，益生菌CBM588显著延长了mRCC患者的无进展生存期(PFS)，并提高了ICB联合治疗的反应率，且无额外毒性。
此外，益生菌还有助于改善某些癌症并发症。比如，恶性胸腔积液是肺癌的常见并发症之一，会严重影响患者生活质量，并缩短生存期。现已有研究证实，干酪乳杆菌LC9018是治疗和预防肺癌并发恶性胸腔积液的有效辅助剂。
不过益生菌虽好，但癌症患者不能随意选择，因为受限于饮食结构、遗传、气候环境等因素不同，人群肠道内栖居的益生菌种类存在一定的地域差异性。而“私人订制”益生菌是针对不同疾病筛选出的特定菌种，服用适合自己病情的菌种，才能达到预期效果。如果大家想了解益生菌或定制益生菌的更多信息，可联系医学部，咨询权威的营养专家。
02、益生元:让pD-1抑制剂耐药的黑色素瘤患者重拾希望
益生元是一类不被宿主消化吸收，但却能选择性促进结肠中目标菌种生长、改善宿主健康的有机物，主要包括低聚糖、多糖(如膳食纤维)等。益生元可被肠道内的有益菌种分解吸收，促进益生菌的生长繁殖，相当于给益生菌提供“食物”，我们熟悉的“双歧因子”就是促进肠内双歧杆菌生长的益生元。相关研究发现，益生元可使肠道菌群的代谢向有利于抗癌治疗的方向转变，以提高癌症免疫治疗的效果。
其中，人参多糖是一种源自中药材人参中的益生元，可通过降低犬尿氨酸/色氨酸的比例、增加微生物代谢物戊酸水平，来增强对PD1抑制剂的癌症反应，从而抑制调节性T细胞。
膳食纤维主要存在于植物中，是人类难以消化的多糖。最近发表的一项针对“益生元辅助治疗黑色素瘤”的研究显示，15例对pD-1抑制剂耐药的黑色素瘤患者，在给予益生元(主要是膳食纤维)后，有6例患者获益，其中，3例患者表现为客观反应(ORS)，另3例表现为超过12个月的病情稳定(SD)。
03、FMT:让1例难治性转移性黑色素瘤患者获得完全缓解
▲截图源自《nature》
粪便微生物群移植(FMT)是指将健康供体的功能菌群，移植到患者的肠道中，既可通过改变受体肠道微生物组成，来提高宿主免疫力，从而提高抗癌效果;还可改善癌症治疗期间出现的不良反应，比如通过增加肠道黏膜内调节性T细胞的数量，来消除免疫检查点抑制剂(ICIs)相关的结肠炎。
近期发表的一项关于“FMT治疗黑色素瘤”的I期临床试验(NCT03353402)，验证了FMT治疗难治性转移性黑色素瘤患者的安全性和可行性。该试验选取10例难治性转移性黑色素瘤患者，给予FMT治疗，FMT供体来自2名接受抗PD-1抗体治疗，并达到完全缓解的黑色素瘤患者。治疗后，有3例患者观察到临床缓解结果，包括2例部分缓解，1例完全缓解。结果显示，将FMT从对ICIs完全缓解的患者，移植到难治性黑色素瘤患者中，可能会降低患者对ICIs的耐受性。
小编有话说
保持肠道健康有助于改善整体健康状况、提升免疫功能。而对于大多数肿瘤患者来说，调节肠道菌群也有重大意义。一方面，有助于增强目前抗癌药物的功效，并提升机体免疫力;另一方面，有助于降低手术、放化疗的副作用，提高患者对各类疗法的敏感性。
目前热门的研究方向是通过调整肠道微生物组，提高抗癌和免疫治疗的效果。未来有望将活性益生菌定制、粪菌移植、饮食及益生元等多种治疗策略整合归一，真正实现对肠道菌群的个体化“精准”调控，这也是癌症治疗的新方向。想了解肠道菌群或定制益生菌的患者，可以医学部，获取更多辅助抗癌信息。
参考资料
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