双抗(双特异性抗体)是什么意思,重要的双特异性抗体靶点有哪些,热门的双特异性抗体药物有哪些
如今，医学发展快，新药多、新靶点的药物更多。大家都关注着这些新面孔、希望它们能为癌症的治疗开启新的思路，但是仍然有那么几类“老靶点药物”的发展，一直牵动着患者们的心，就比如第四代EGFR抑制剂、第二代免疫检查点抑制剂等等。
热门的双抗药物
1、第四代EGFR:EGFR+MET
埃万妥单抗，首款获得FDA批准的EGFR/MET双特异性抗体(双抗)，治疗ex20ins患者的整体缓解率为40%，联合拉泽替尼治疗奥希替尼耐药患者的整体缓解率可以达到50%。
2、第二代PD-1:PD-1+CTLA-4
卡度尼利单抗(AK104)，首款获批的PD-1/CTLA-4双抗，目前已经在中国上市，治疗宫颈癌的整体缓解率为33.0%。
3、第二代PD-1:PD-1+VEGF
依沃西(AK112)，PD-1/VEGF双抗，目前已经获得多个突破性疗法称号，在初治肺鳞癌中整体缓解率高达77.8%，非鳞非小细胞肺癌为52.0%，EGFR抑制剂耐药的EGFR阳性非小细胞肺癌为68.4%，铂类化疗及PD-1治疗耐药的非小细胞肺癌为40.0%。
4、第二代PD-1:PD-1+CTLA-4
KN046，另一款国产PD-1/CTLA-4双抗，联合双铂化疗一线治疗非小细胞肺癌的整体缓解率为50.6%，联合同步放化疗治疗晚期食管癌的整体缓解率为44.4%。
5、第二代PD-L1:PD-L1+TGFβ
Bintrafusp alfa(M7824)，TGFβ/PD-L1双抗，在既往治疗耐药的非小细胞肺癌患者当中整体缓解率为21.3%，其中PD-L1表达水平≥80%的患者整体缓解率高达85.7%。
6、"进阶版"抗KRAS:KRAS+EGFR
Divarasib(GDC-6036)，在研KRAS G12C抑制剂，单药治疗结直肠癌的整体缓解率为31%(后提升至36%);联合西妥昔单抗，整体缓解率达到62%。
7、"进阶版"抗HER2:HER2+HER2
KN026，一款国产HER2双特异性抗体，可同时结合HER2的两个非重叠表位，疗效参考曲妥珠单抗与帕妥珠单抗联用的效果。这款药物用于已经接受过曲妥珠单抗治疗的胃癌患者，整体缓解率为50%。
上述提及的方案当中，绝大部分都属于双特异性抗体，即目前大热门的“双抗”类药物;唯一一个不属于“双抗”的联合治疗方案也佐证了在癌症治疗当中双靶点或多靶点药物联合治疗的优势，是“1+1>2”的有力证据。
看到这里大家可能会好奇，“双抗”究竟有什么特点与优势、临床对这类药物是如何界定的?这类药物的主要优势又有什么?让我们一起来了解一下。
什么是"双抗"
“双抗”，即双特异性抗体(bispecific antibody，BsAb)，是通过细胞融合、重组 DNA、蛋白质工程等技术制备的人工抗体，可以同时或先后特异性结合两种抗原或同一抗原的两个不同表位。其结合的表位可以同时位于肿瘤细胞上(通常为靶向“双抗”)，也可以同时位于免疫细胞上(通常为免疫“双抗”)，或者一种位于肿瘤细胞上、一种位于免疫细胞上(通常为靶免“双抗”)。
我国曾针对这类药物发布了《双特异性抗体抗肿瘤药物临床研发技术指导原则》(简称《指导原则》)，其中指出，作为一种具有双功能的“单药”，双抗既不同于有关的单抗，也不同于单抗的联合用药，在结构与功能上具有特殊性。
双特异性抗体有什么优势
在治疗方面，与单抗相比，双抗具有的潜在优势包括但不限于以下5种当中的一种或多种：
1、介导免疫细胞对肿瘤的杀伤
简单来说，如果一款双抗同时能够与肿瘤表面抗原(靶向治疗靶点)以及免疫细胞表面抗原(免疫检查点)结合，并且能够激活免疫细胞的功能、促进其有选择性地杀伤癌细胞，那么它就具有这项优势。具有这类功能的双抗，也就是我们所说的“靶免双抗”。
2、增强对免疫细胞的激活
如果一款双抗能够同时作用于两种免疫检查点(包括激活性的以及抑制性的)，那么此时它将达到的免疫激活功能将远远超过单一检查点的单抗，甚至超过联合使用两款免疫检查点抑制剂的效果。例如能够同时抑制PD-1与CTLA-4的几款双抗，与“O+Y”(纳武单抗+伊匹木单抗)双免疫组合疗法之间的疗效对比。
3、双靶点信号阻断防止耐药
如果一款双抗能够同时作用于两种受体酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinase，RTKs)或其配体、也就是靶向治疗的靶点，那么，它将达到的疗效将有望超越单靶点的靶向药物。举例来说，面对EGFR(HER1)当中的难治突变亚型，如ex20ins时，几款EGFR单靶点抑制剂的效果，比不上能够抑制EGFR与HER2等多个靶点的泛HER抑制剂阿法替尼。
4、具备更强肿瘤特异性、靶向性和降低毒性
双抗的作用特点决定了，这类药物与肿瘤细胞结合的特异性与靶向性更强，因此治疗过程中导致的不良反应更少、毒性更小。
5、介导更强的内吞作用
双抗与细胞表面两种抗原或抗原表位的同时结合，可通过刺激受体的胞内信号，或者造成细胞膜局部流动性降低，从而激发细胞更强的内吞作用，进一步解决由于内吞不足而导致的肿瘤细胞逃逸。(摘自《指导原则》)
双特异性抗体的重要靶点
《指导原则》当中也指出，双抗既不同于有关(靶点或免疫检查点)的单抗，也不同于两个单抗的联合用药。举例来说，A单抗与B单抗联合用药的成功，并不代表AB双抗一定能发挥预期的协同作用;在已上市的A单抗基础上开发的AB双抗，也可能未能实现较A单抗更有临床优势的预期。
那么，哪些靶点(或免疫检查点)能够在双抗当中发挥效果呢?基因药物汇结合目前已经上市或公布了数据的双抗新药，总结了一部分值得关注的靶点。
1、PD-1/PD-L1
PD-L1是PD-1的配体之一，同样，PD-1也是PD-L1的配体之一，这两个免疫检查点的抑制剂是目前数量最多的免疫治疗药物类型。PD-L1位于体细胞(包括癌细胞与健康细胞)的表面，PD-1位于T细胞的表面。当这两者相互结合的时候，会向T细胞传递出一个“不要杀我”的信号。
对于健康细胞来说，这是一种避免T细胞“误杀”的保护机制;但是有一部分癌细胞会大量表达PD-L1，就像是违法犯罪分子一样，借用这种原本对于人体有益的机制来逃避T细胞的追杀。
PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂正是针对癌细胞的这一免疫逃逸机制，反过来协助免疫细胞杀死癌细胞的。不论是抑制PD-1还是PD-L1，只要阻断了这两者之间的结合，就能够“解放”免疫细胞的“战斗力”，恢复对癌细胞的杀伤能力了。
2、CTLA-4
与PD-1/PD-L1这对配体不同，CTLA-4及其配体主要会在T细胞与抗原呈递细胞之间的交互过程中发挥作用。
CTLA-4位于T细胞表面，其配体位于抗原呈递细胞(如树突状细胞)的表面。通过两者的结合，树突状细胞等抗原呈递细胞可以下调T细胞的功能;因此阻断这一结合，能够避免T细胞的“战斗力”被“削弱”。
3、4-1BB
这个免疫检查点在许多CAR-T细胞疗法中发挥着关键性的作用，属于激动性抗体。激活4-1BB，可以激活T细胞的杀伤能力。用于癌症患者时，4-1BB激动剂能够增强人体T细胞的活性、并将惰性的T细胞转变为活性状态，使那部分能够对抗癌细胞的T细胞加速扩增，以抑制癌细胞的生长，并使实体病灶消退。
不过，单独刺激这个位点、也就是使用4-1BB激动剂单药治疗的时候疗效是比较有限的，不良反应又比较特殊，肝毒性严重。双抗以及细胞疗法的发展为这个靶点赋予了更大的抗癌“舞台”。
当然，还有其它很多免疫检查点，例如CD3、CD19、CD20等等，也是双抗重要的免疫检查点。
4、VEGF/VEGFR
在既往的联合用药策略当中，抗血管生成抑制剂都发挥着独特的作用，与靶向药物和免疫药物相组合经常可以获得非常显著的疗效提升。
目前已经公布数据的双抗药物当中，AK112(依沃西，Ivonescimab)就是一款PD-1/VEGF双特异性抗体，在包括非小细胞肺癌在内的多类癌症的治疗当中疗效提升显著。
5、EGFR、MET、HER2等
埃万妥单抗(Amivantamab，JNJ-6372，“阿米万他单抗”也指它)靶向EGFR与c-MET，同样也是一款重要的双抗。这款药物为非小细胞肺癌的靶向治疗扩充了多个适应症，包括已经获批的EGFR ex20ins，以及在研的奥希替尼耐药、EGFR/MET共突变等等。
当然，也有一些药物，虽然可以同时作用于两个靶点，例如可以抑制ROS1与NTRK的恩曲替尼和瑞波替尼，但是两个靶点却只是“各自为战”，没有任何协同作用，所以只被称为双靶点抑制剂，不被视作双特异性抗体。
也有一些双抗既与肿瘤表面的某抗原结合、又与T细胞表面的某抗原结合，就比如CD3/EpCAM双抗，卡妥索单抗。这款药物的主要适应症是癌性腹水。
