为什么KRAS基因突变靶向治疗效果不好
即使是在各类致癌驱动基因突变当中，KRAS也算得上是“臭名昭著”的一个。
众所周知的，大量携带KRAS突变或者非常罕见的携带KRAS扩增的癌症患者，包括肺癌、结直肠癌、胰腺癌等癌种在内，对于很多靶向治疗、尤其是EGFR抑制剂的治疗，是不敏感的，通常表现为原发耐药。
有的患者可能就要问了——这明明是两个不同的基因，为什么它们之间还会有这样的“相互作用”呢?
一直以来的观点(以及众多研究与分析结果)认为，KRAS突变对EGFR抑制剂疗效的影响，与信号通路的“上游”和“下游”有关。EGFR处于KRAS的上游，因此KRAS的激活性突变(以及扩增)将导致下游信号通路的激活，和上游的EGFR激不激活没多大关系。
用非常通俗的话来说，假如正常的KRAS对于细胞增殖的强化效果是1，正常的EGFR效果也是1，那么突变or扩增的KRAS对于细胞增殖的强化效果很可能就是100，把EGFR变成0.1，最后的结果还是高达10。
在这种情况下，仅仅扼住上游通路，并不能阻止下游信号的“疯狂”。换句话说，对于存在KRAS突变的患者来说，使用EGFR抑制剂很难达到理想的疗效。
如果这个理论成立，那么就意味着我们可以在治疗当中反过来利用这个理论，寻找位于KRAS的“下游”的靶点，使用对应的靶向治疗药物来“掐断”这个强化信号。——事实上，专家们还真的做了这个研究，结果发现，还真的有效!
位于RAS-RAF-MEK-ERK-MARP这条信号通路下游的几个靶点都得到了充分的重视，RAF抑制剂、MEK抑制剂、ERK抑制剂的临床试验，都有招募KRAS突变(或者RAS突变其它亚型)患者的分组，大家可以重点申请这些临床试验项目。
EGFR属于ERBB家族，又叫ERBB1(HER1)，与它同家族的还有ERBB2(HER2)、ERBB3(HER3)等。目前还有一种观点认为，激活的KRAS能够依靠激活其它ERBB的活性来激活ERBB信号。而EGFR抑制剂只能抑制ERBB信号的几分之一，并不能抑制其它ERBB成员，因此最终结果是治疗逃逸。
换句话来说，EGFR与KRAS之间没有那么严格的“联系”，不在EGFR的“手下”“讨生活”，KRAS还能找别的ERBB!
如果这种理论成立，那就意味着泛HER抑制剂对KRAS突变的癌症患者应当是有益处的，无论大小。——事实上，专家们也真的做了这个研究，结果发现，还真的有效!
当然，是在联合治疗的前提下有效。KRAS抑制剂+EGFR抑制剂的方案，对于KRAS突变患者的疗效，似乎能够超过单独使用KRAS抑制剂。
目前已经有临床试验采取了这样的组合方案。
