肺癌奥希替尼耐药后该怎么治疗,卓明磊教授:打破奥希替尼耐药困境!肺癌EGFR耐药迎来5大"续命"新药
作为发病率与死亡率都排在全球首位的癌种，肺癌一直受到研究者们的广泛关注，因此肺癌的靶向药研发及上市一直是所有癌症里最多的。其中EGFR这个靶点最受青睐，因为大约有15%的白种人和30-50%的亚洲人中有EGFR基因突变，而在无吸烟史者中的比例高达50-60%，是占比最多的突变类型之一。幸运的是，已经上市的靶向药物也已经让无数EGFR+患者靠着一代代的靶向药活过了五年，十年。
然而，三代靶向药(奥希替尼)耐药是很多接受靶向治疗的肺癌患者面临的新困境，因为截止目前为止，FDA没有批准任何针对奥希替尼治疗后进展的靶向治疗。常规的治疗方案是化疗或化疗联合免疫治疗，疗效并不乐观。
近期，全球肿瘤医生网医学部特别邀请北京大学肿瘤医院胸部肿瘤内科知名专家--卓明磊(主任医师)，为大家详细解读多款破解EGFR耐药的全新方案及最新招募信息，多款破解EGFR耐药的全新联合方案横空出世，给病友们带来新的曙光!
肺癌EGFR耐药迎来5大"续命"方案
奥希替尼耐药后的常规的治疗方案是化疗或化疗联合免疫治疗，正在进行的研究如Impower150，ORCHARD试验(NCT03944772)，Checkmate722(NCT02864251)，和KEYNOTE-789(NCT03515837)。另外，Aamivantamab联合lazertinib(拉泽替尼)对于奥希替尼耐药的肺癌患者也显示出高有效率且耐受性良好。
此外，据统计，3代靶向药(奥希替尼)耐药的患者通常会出现以下突变，建议大家在出现耐药后先进行第二次基因检测，明确耐药机制后再制定治疗方案。
奥希替尼耐药的患者通常会出现突变类型
新型靶向组合JNJ6372+拉泽替尼数据令人鼓舞
Amivantamab(阿米万他单抗，JNJ6372，RYBREVANT)是一种新型的EGFR-MET双特异性抗体，可有效针对耐药的EGFR和MET突变及扩增。Lazertinib(拉泽替尼)是一种新型第三代EGFR抑制剂，对于EGFR突变、T790M突变病灶有效。
这款组合疗法已在EGFR耐药的非小细胞肺癌中显示出巨大潜力!根据代号为CHRYSALIS-2试验的最新结果，阿米万他单抗联合拉泽替尼加卡铂和培美曲塞在EGFR突变耐药的非小细胞肺癌患者中显示出了令人鼓舞的反应。
值得一提的是，参加这项研究的患者之前接受了多达3种EGFR靶向药，其中70%(n=14)都是接受了3代药物奥希替尼耐药的患者。
结果显示：在可评价患者中，客观缓解率(ORR)为41%，临床受益率(CBR)为69%;
这意味着，对于既往耐药的患者，这款联合疗法是一种不错的选择。但是由于目前入组人数有限，还需要更多病例验证。
二次基因检测出现C797s突变
C797S突变是奥希替尼一线耐药的主要机制之一，除了上面的研究，针对三代靶向药耐药难题，全球的目光都聚焦在第四代EGFR抑制剂上，目前已初现曙光的第四代EGFRTKI，包括BLU-701和BLU-945，可克服C797S耐药突变。
01、第4代EGFR抑制剂BLU-945备受期待
BLU-945是美国blueprint(蓝印)公司研发的第四代EGFRTKI。此前的研究证实，BLU-945可有效抑制携带激活的L858R或外显子19缺失突变以及获得性T790M和C797S突变的三重突变EGFR。它可用于EGFR突变NSCLC患者的一线治疗，当然也可作为EGFR患者的二线治疗T790M突变的病人。
在2022年AACR大会上，BLU-945最早开展的SYMPHONY研究结果再次带来惊喜，显示在奥希替尼耐药的人群中也显示出振奋人心的疗效。
截至2022年3月9日，33名EGFR突变NSCLC患者接受了五种不同剂量的(范围：25-400mgQD)BLU-945治疗。值得一提的是，大多数患者(79%)之前接受过至少三线系统治疗，高达97%的患者都接受了奥希替尼的治疗，可以说是临床上没有更好靶向治疗选择的晚期患者。
结果显示：
1.安全耐受性良好。BLU-945在所有测试剂量下通常都具有良好的耐受性。
2.抗肿瘤活性强，肿瘤明显缩小。在经过大量预处理的患者中，较高剂量的BLU-945抗肿瘤活性更强。在接受200-400mgQD治疗的患者中观察到肿瘤缩小。(1位接受400mgQD治疗的患者中出现未经证实的PR1。这位患者携带外显子19缺失、T790M和C797S突变，之前接受了铂类化疗、厄洛替尼和奥希替尼治疗后耐药，接受BLU-945后响应良好)。
3.肿瘤突变T790M和C797S含量明显降低。SYMPHONY试验也是首批通过实时下一代测序分析血浆中ctDNA(肿瘤循环DNA)来评估肿瘤生物学和早期药物活性的肿瘤学研究之一。ctDNA检测结果可提供患者体内肿瘤的全景数据，在肿瘤筛查、预后以及治疗方面都发挥着重要作用。所有患者在基线及每个治疗周期进行ctDNA检测。
让研究人员感到惊喜的是，BLU-945治疗后14天ctDNA检测结果显示，83%(10/12)的患者外周血样中T790M突变丰度下降;
81%(9/11)的患者C797S突变丰度下降。所有接受400mgQD的患者，T790M和C797SctDNA均有下降，包括3例达到清除的标准(已检测不到)。
我们也期待BLU-945能尽快公布更多的积极临床数据，早日获批上市，为奥希替尼耐药的患者带来救赎。
02、BLU-701
BLU-701是由BlueprintMedicines研发的另一款第4代高选择性、强效的EGFR酪氨酸激酶抑制剂，可以抑制L858R活化突变或19外显子缺失突变伴有获得性C797S突变。公开资料显示，该药的设计用于全面覆盖最常见的EGFR激活和靶向耐药突变，且能避开野生型EGFR和其他激酶以减少脱靶毒性。
2022年9月，中国国家药监局药品审评中心(CDE)官网公示，BLU-701片获批临床，拟开发治疗表皮生长因子受体(EGFR)驱动的非小细胞肺癌。一旦正式招募，全球肿瘤医生网医学部将会第一时间通知病友们。
二次基因检测出现MET扩增
01、奥希替尼+赛沃替尼
奥希替尼耐药后，大部分重新进行基因检测的患者会发现自己出现了一种新的耐药突变--MET过表达和/或扩增。研究发现，这是对奥希替尼最常见的耐药机制之一，约占5%~21%，目前还没有获批的靶向药。
近期的研究显示，奥希替尼联合赛沃替尼的全新药物组合方案突破了这一耐药瓶颈。(注：赛沃替尼是阿斯利康与和记黄埔联合研发的口服、强效、高选择性性MET抑制剂，目前已在中国获批上市)
在这项研究中，所有肺癌患者在接受奥希替尼治疗后出现疾病进展，其中62%患者的肿瘤伴有MET过表达和/或扩增，超过三分之一(34%)的患者为MET高表达。
截至2021年8月，在MET高水平表达的耐药患者中，组合疗法的客观缓解率高达(ORR)49%，其中未接受过化疗的患者客观缓解率高达(ORR)52%。这意味着，近一半的患者在接受奥希替尼联合赛沃替尼治疗后，病灶缩小了30%以上，甚至消失!详细疗效数据请见下表：
一代更比一代强!更多新一代药物在路上
除了上面的研究，针对三代靶向药耐药难题，国内正在开展多项临床研究并已有患者成功入组接受治疗，以下临床方案大家可申请：
1.项目名称：奥希替尼联合卡铂和培关曲塞对比奥希替尼单药治疗经奥希替尼一线治疗后ctDNA中持续存在EGFR突变的转移性EGFRmNSCLC患者的疗效和安全性：一项多中心、期随机对照研究。
2.项目名称：评价赛沃替尼联合奥希替尼对比培美曲塞联合铂类治疗经EGFR抑制剂治疗失败伴MET扩增的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的有效性和安全性的多中心、随机、对照、开放的Ⅲ期临床研究。
3.项目名称：评价YK-029A片在局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者中安全性、耐受性、药代动力学特征和初步疗效的Ⅰ期临床试验。
期待这些新药也能取得卓越的数据，造福患者。
此外，随着这些新药、新治疗方法的研发，癌症的治愈率与癌症患者的生存期均优于以往。国内的患者有机会选择更好的治疗方法，获得更好的治疗结局。
专家简介
卓明磊教授
●北京大学肿瘤医院
●北京大学肿瘤医院胸部肿瘤内科主任医师
●博士后导师、硕士研究生导师
●中国抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会青年委员会委员
●中国医药教育协会肿瘤化疗专业青委会秘书长
●北京医学奖励基金会肺癌专业青委会副秘书长
●中国老年学学会老年肿瘤专业委员会执行委员
●中国人体健康科技促进会肿瘤化疗专委会常委
●北京肿瘤病理精准诊断研究会青委会常委
●人民卫生出版社《肿瘤综合治疗电子杂志》编委
●中山大学肿瘤防治中心《癌症》杂志编委
●《FrontiersinOncology》审稿编委
●美国MD安德森癌症中心访问学者
注：做了基因检测的病友可以拿出报告看看，一旦存在EGFR突变，可以马上联系全球肿瘤医生网医学部看看是否有机会接受国内新药治疗，看不懂的病友也可以致电全球肿瘤医生网医学部解读报告。
