KRAS抑制剂索托拉西布(AMG510)联合SHP2抑制剂BBP-398的用药方案获FDA快速通道指定,多项同类临床试验招募正在进行中
从首款KRAS G12C抑制剂索托拉西布(AMG-510，Sotorasib)上市至今已经过去了一年多的时间，这个靶点的热度仍然很高，新药研发不断，其中部分药物的疗效完全不输索托拉西布。
联合用药是靶向治疗提升疗效、拓展适应症的重要思路。近期一项KRAS抑制剂的联合用药方案获得了FDA的快速通道指定，KRAS抑制剂的“伴侣”也要来了!
Sotorasib/BBP-398组合进入快速通道
2022年10月11日，FDA授予索托拉西布与BBP-398的联合用药方案快速通道指定，用于治疗KRAS G12C突变的转移性非小细胞肺癌经治患者。其中，BBP-398是一款SHP2抑制剂。
就目前的疗效数据来看，索托拉西布是一个KRAS突变肿瘤治疗史上的里程碑，疗效很不错，但是仍然还不够。参与新方案研究的Rohit Joshi医学博士表示，必须为患有KRAS突变的难治的癌症患者提供更好的治疗选择。
根据既往的研究，作为单一用药方案时，SHP2抑制剂BBP-398已经能够展现出对于RTK/KRAS驱动的肿瘤的治疗效果。同时，这款药物与索托拉西布和奥希替尼等药物均具有协同效果，能够共同抑制体内癌症的生长。
目前，根据BridgeBio公司发布的公告，首位受试患者已经接受了给药。
抗癌"万金油"SHP2,一个靶标就有靶向+免疫双重效果
SHP2是一种非受体型蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP)，由PTPN11基因编码合成，包含两个SH2结构，以及一个PTP翠花结构域。这种蛋白质会参与调控细胞因子、生长因子和激素相关的细胞转导途径。
换句话说，它会参与细胞的正常生理过程，也会参与细胞与免疫细胞之间的“互动”，具备一定的免疫调控效果。
在PTP家族当中，SHP2是唯一一种可能导致癌症的蛋白质。这种蛋白质的异常，例如突变或异常高表达，会导致多种类型的癌症，包括白血病、肺腺癌、结肠癌、乳腺癌、黑色素瘤、成神经细胞瘤等等。
那么这个靶标的作用效果具体是什么呢?
SHP2会使RAS脱磷酸化，增强其与效应蛋白RAF的结合，从何激活下游的MEK/ERK信号通路。换句话说，当SHP2过表达的时候，RAS-RAF-MEK-ERK-MARP通路会因为其与SHP2的协同作用，同样地发生异常的激活。对于细胞来说，这种异常激活和KRAS突变时导致的异常激活，结果都是相似的——会导致细胞的异常增殖，最终发生癌变。
除此以外，SHP2还参与PD-1/PD-L1相关的一些功能，抑制这个靶点同样可以对抗甚至破除癌细胞对T淋巴细胞的免疫抑制。
因此，抑制SHP2这个靶标，对于RAS(尤其是其中的KRAS G12C)、PD-L1异常的癌症，具有一定的治疗作用。由于RTK位于RAS通路的上游，因此基于相似的原理，抑制SHP2同样可以对RTK(NTRK)异常的癌症起到一定的治疗效果。
部分这一靶点的药物的临床前研究结果表明，SHP2抑制剂与EGFR抑制剂、KRAS抑制剂、FAK抑制剂、CDK4/6抑制剂以及PD-1/PD-L1抑制剂都有一定的协同效果。非常的“万金油”!
一个靶标就有靶向+免疫的双重效果!这类靶向药确实不愧为抗癌药物当中的一个新的“万金油”。
多项同类临床试验正在进行,患者可重点关注
SHP2抑制剂的潜力如此出色而独特，且靶点很“新”，从近两年才开始逐渐有项目推进，暂时还没有任何一款SHP2抑制剂或者SHP2别构抑制剂上市，自然也成为了新药研发的重点之一。
早期我们曾经推动过SHP2别构抑制剂的临床试验招募，并提到很多药企都在推进同靶点药物的研发。辉瑞、诺华、赛诺菲、Relay Therapeutics联手罗氏子公司基因泰克，国内的北京诺诚健华、加科思、凌达生物，国内外联合的BridgeBio子公司Navire Pharma与联拓生物——这些出名的大公司、大药企，都在研发这一靶点的药物。
这些新药有的以单一用药的方案进行临床试验，也有的和此次新闻当中的BBP-398一样，与KRAS抑制剂等其它靶向药物组成联合用药方案进行试验。就连索托拉西布，在进行临床试验的时候也没有那么“专一”，仅CodeBreak 101试验当中就包含了索托拉西布+RMC-4630(SHP2抑制剂)、索托拉西布+TNO155(SHP2抑制剂)多个组合。
部分尚未上市的KRAS抑制剂新药也有作为“伴侣”的在研SHP抑制剂新药，如KRAS抑制剂JAB-21822与SHP2抑制剂JAB-3312，治疗KRAS G12C突变非小细胞肺癌的临床试验就正在进行，初治、经治患者均可考虑，有需要的患者可以咨询基因药物汇了解试验详情。
其中JAB-21822治疗KRAS G12C突变的非小细胞肺癌的疗效是非常出色的。此前2022年ASCO年会上，研究者公布了JAB-21822治疗KRAS G12C突变非小细胞肺癌的Ⅰ期临床数据，整体缓解率为56.3%，疾病控制率更是高达90.6%。在400 mg/d及800 mg/d剂量组中，患者的整体缓解率更是达到了66.7%，疾病控制率100%。
而SHP2抑制剂JAB-3312本身也是非常有潜力的，曾经在食管癌适应症上获得FDA授予的孤儿药资格。
我们衷心希望这些新药、新方案能够为KRAS突变的非小细胞肺癌、以及更多实体瘤患者带来新的缓解，也希望大家能够把握好机会，得到有效的治疗。
