非小细胞肺癌HER2靶向药有哪些,更多的HER2临床试验招募正在进行中
在非小细胞肺癌当中，HER2相关的改变检出率大约在5%左右，其中HER2基因扩增的检出率约为1%~3%，HER2突变的检出率约为2%~4%。
我们都知道抗HER2的方案(也就是以HER2抑制剂为核心的治疗方案)，在HER2扩增或HER2过表达的乳腺癌的治疗当中已经取得了成功，但在非小细胞肺癌当中的发展却是“举步维艰”。有部分药物可以用，但疗效只能说是差强人意。
不过就在近几年，几款新药的问世，让这部分非小细胞肺癌患者看到了新的希望。
超适应症与泛HER抑制剂:初步尝试
早期，HER2异常的非小细胞肺癌患者，通常会选择的治疗方案有两类：超适应症应用曲妥珠单抗，或使用泛HER抑制剂。其中泛HER抑制剂通常是作为EGFR(又称HER1)抑制剂而获批的，包括经典的阿法替尼和达克替尼。
1、曲妥珠单抗:联合化疗,疗效超过单独化疗
曲妥珠单抗联合化疗方案治疗HER2突变的非小细胞肺癌，疗效稍微超过了单纯化疗。一项回顾性分析纳入101例使用曲妥珠单抗的患者，结果曲妥珠单抗联合化疗方案的整体缓解率为50.9%，超过了单纯化疗的43.5%。
2、阿法替尼:缓解率13%,总生存期23个月
阿法替尼治疗HER2外显子20插入突变的试验最早于2012年报道，随后美国纪念斯隆凯瑟琳癌症中心对27例患者的回顾性分析结果显示，在23例疗效可评估的患者中，整体缓解率为13%，疾病控制率57%;中位缓解持续时间6个月，中位总生存期23个月。
阿法替尼是一款EGFR与HER2双靶点的药物，但根据已有的治疗结果，阿法替尼对于HER2阳性的非小细胞肺癌患者缓解率远未能达到预期，疗效并不够理想，仍然需要更多更具靶向性的治疗方案。
但在其它药物问世之前，阿法替尼也是能够挽救患者生命的选择。
案例一
一位63岁的男性患者，长期吸烟，2017年12月被确诊为鳞状细胞肺癌，分类为T3N2M1，存在多处干转移病灶，但体能较好，ECOG评分为0。
由于经检测，患者的EGFR突变及ALK重排均为阴性，因此患者首先接受了卡铂+吉西他滨方案治疗。2018年5月疾病病进展，改为使用奈达铂+多西他赛方案。
但医生与患者仍然希望能够挖掘到潜在的治疗机会，因此接受了以血液为样本的二代测序(NGS)进行测序分析。结果令人惊喜——患者存在HER2外显子22 R896G突变!
从2018年7月开始，患者更换为阿法替尼方案治疗。仅2个月之后，患者的病灶直径就缩小了40.5%，疗效令人惊喜。
(A)阿法替尼治疗前;(B)阿法替尼治疗2个月;(C)阿法替尼治疗7个月;(D)阿法替尼治疗11个月;(E)阿法替尼治疗14个月
由于非小细胞肺癌的驱动基因突变类型实在是太多，且能够用于治疗的突变类型很多，因此小panel检测可能会漏掉一些有价值的突变。我们已经展现过大量的通过二代测序找到靶向治疗方案的患者案例，如果大家希望进一步了解二代测序相关的知识，可以阅读《他们给五万名癌症患者做了两次基因检测，结果令人震惊……》这篇文章，或咨询基因药物汇医学部。
3、达克替尼:缓解率12%
达克替尼是一款泛HER抑制剂，其靶标包括EGFR、HER2以及HER4等。2015年，一项发表于Annals of Oncology杂志上的Ⅱ期研究结果显示，在26例HER2外显子20突变的患者中，达克替尼治疗的整体缓解率为12%;试验中纳入的另外4例HER2扩增患者均未能达到临床缓解。
4、波奇替尼:缓解率50%,中位无进展生存期5.1个月
波奇替尼同样为一款EGFR与HER2双靶点的药物。根据2018年WCLC上公开的研究结果，使用波奇替尼治疗HER2外显子20突变的患者，在12例可评估患者中，整体缓解率为60%，中位无进展生存期5.1个月。
5、TAK-788:治疗HER2突变患者疗效尚未公开
TAK-788是一款新兴在研药物，为EGFR和HER2双靶点的小分子抑制剂。目前，这款药物治疗EGFR外显子20插入突变患者的整体缓解率可以达到43%，疾病控制率86%，中位无进展生存期7.3个月;治疗HER2阳性患者的疗效尚未公开。
国产小分子:潜力可期
其实提到非小细胞肺癌的HER2抑制剂，大家首先应该去想国产的吡咯替尼。早在2020年7月，这款药物就已经启动了非小细胞肺癌的Ⅲ期临床试验，目前已经公布了一些非常不错的试验数据。在这款药物的“光环”之下，HER2阳性非小细胞肺癌患者“只能靠其它突变靶向药物‘接济’着治疗”的日子，终于成为历史了。
吡咯替尼是一款泛HER的小分子多靶点药物，可以抑制EGFR、HER2及HER4。在一项Ⅱ期临床试验中，15例HER2阳性非小细胞肺癌患者接受吡咯替尼治疗，整体缓解率为53.3%，中位无进展生存期6.4个月，中位缓解持续时间为7.2个月。
根据2020年发表于Journal of Clinical Oncology杂志上的Ⅱ期研究结果，使用吡咯替尼治疗86例HER2阳性非小细胞肺癌患者，整体缓解率为31.7%，中位缓解持续时间7.0个月，中位无进展生存期6.9个月，中位总生存期14.4个月。
案例二
一位53岁的女性患者，无吸烟史，于2018年3月确诊肺腺癌。当时患者为ⅢA期(T2N2M0)，接受了胸腔镜下左上肺叶切除术及肺门及纵隔淋巴结清扫术。
此后患者接受了2个周期的培美曲塞+铂类化疗，但复查CT时显示纵隔淋巴结及肝转移，CEA水平也在上涨，所幸尚未出现脑转移。
患者更换为白蛋白紫杉醇+铂类化疗+贝伐珠单抗方案治疗，但CEA水平持续上涨;治疗仅1个周期，就出现了新的肝转移病灶。
此时，为了寻求更有效的治疗手段，患者接受了基于手术组织标本的二代测序(NGS)，结果显示存在HER2扩增(拷贝数：11)、HER2突变(1.46%;F616L)、ErbB4突变(24.41%)、TP53突变(33.57%)以及其它突变。补充免疫组织化学(IHC)检查为HER2过表达。
此时患者接受了三线治疗，为多西紫杉醇+铂类化疗+长春瑞滨+卡培他滨方案，达到了临床缓解;但仅仅5个月后，就再次出现了左腋窝淋巴结转移，疾病再度进展。
第四线治疗，患者选择的方案是吡咯替尼+伊立替康+奥沙利铂，2个周期后更换为吡咯替尼单药方案。仅2个月左右的治疗之后，患者就达到了临床完全缓解的标准，肝脏和纵隔淋巴结转移病灶彻底消失!
抗体-药物偶联物:开创未来
相信大家都听过不少关于“生物导弹”抗体-药物偶联物(ADC)的“传说”。
靶向治疗耐药了的患者，用同靶点的ADC，竟然仍有绝大部分患者获益;原本副作用比较重的靶向药物类型，“摇身一变”成了ADC，副作用竟然变少了很多……
事实上，ADC是一种在原有靶向或化疗药物的基础上再次升级的药物类型，与原有药物相比，这类药物具有更强的靶向性，对癌细胞的杀伤能力更加精准，因而具备了疗效更好、副作用更小的多种优势。
从结构上来说，抗体-药物偶联物(ADC)由单克隆抗体、细胞毒性药物以及两者之间的连接物共3个部分组成。
其中，抗体负责“精准制导”，抵达特定的环境(即部分特殊的与癌细胞相关物质浓度较高的部位)之后连接物断裂，释放出作为“武器”的细胞毒性药物(化疗药物或靶向药物)，对癌细胞造成有效的杀伤。
这样的特点使ADC药物具备了更强的靶向性，能够将更高的药物浓度集中于靶部位，一方面提升了对癌细胞的杀伤能力，一方面减少了药物对正常细胞的伤害，在提升疗效的同时降低了副作用。
同样，在非小细胞肺癌这个适应症上，HER2靶点的ADC也发挥出了超越靶向药物的强大疗效。最初T-DM1的疗效还比较有限，后续Enhertu(DS-8201)则是带来了巨大的突破。
1、T-DM1:缓解率20%,总生存期15.3个月
T-DM1是HER2最具代表性的抗体-药物偶联物(ADC)之一，目前主要在乳腺癌的治疗中取得了较好的疗效，在肺癌适应症上疗效比较有限。
根据日本中心的结果，T-DM1治疗免疫组化(ICH)3+、2+和外显子20突变的HER2阳性非小细胞肺癌患者，整体缓解率为6.7%;中位随访9.2个月时，患者的中位无进展生存期为2.0个月，中位总生存期为10.9个月。
根据美国杜克大学研究的结果，治疗ICH3+的患者整体缓解率为20%，中位无进展生存期2.6个月，中位总生存期为15.3个月;治疗ICH2+的患者，整体缓解率为0%，中位无进展生存期2.7个月，中位总生存期12.2个月。
根据美国纪念斯隆凯瑟琳癌症中心的研究结果，治疗经治的HER2扩增肺腺癌患者的整体缓解率为44%。
整体来说，T-DM1治疗HER2阳性非小细胞肺癌的疗效比较有限。但纪念斯隆凯瑟琳癌症中心的研究结果仍然具有一定的优势，有进行进一步研究的价值。
2、Enhertu:缓解率55%,无进展生存8.2个月
Enhertu(Fam-trastuzumab deruxtecan-nxki，DS-8201)已经获批了乳腺癌和胃癌的适应症，除此以外，非小细胞肺癌以及肠癌的适应症也正在进行临床试验。其中非小细胞肺癌的中国中心临床试验项目正在招募患者，初治及经治患者均有机会参加，大家可以咨询基因药物汇了解试验详情或进行申请。
根据最近更新的DESTINY-Lung01试验结果，中位随访13.1个月时，接受Enhertu治疗的患者整体缓解率为55%，中位缓解持续时间为9.3个月，中位无进展生存期为8.2个月，中位总生存期17.8个月。
案例三
一位52岁的女性患者，无吸烟史，诊断为Ⅲb期肺腺癌(cT1bN3M0)。患者检测了EGFR突变、ALK重排、ROS1重排、BRAF V600E突变以及MET外显子14跳跃突变，均为阴性，且PD-L1表达低于1%。
患者接受了同步放化疗，尝试了四种全身性治疗方案，其中还包括免疫检查点抑制剂方案(阿特珠单抗+贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇;雷莫芦单抗+多西他赛;培美曲塞;白蛋白紫杉醇)，但最后的结果都是复发。
患者的疾病快速进展，直至呼吸出现困难、严重癌痛、恶病质，需要长期服用阿片类药物止痛。此时患者的体能情况已经非常的差，ECOG评分为3分。
孤注一掷下，患者再次接受了二代测序，这一次，检测到了HER2外显子20插入突变(M774-775ins)以及HER2扩增，患者终于有可用来指导靶向治疗的驱动基因突变了!
当时，Enhertu还未在日本获批(患者是日本人)，但考虑到患者危重的情况，以及Enhertu在这类疾病治疗当中的潜力，药企给了她一个自费用药的机会。
不负众望的，接受治疗11天，患者的CT影像当中原发肿瘤开始缩小，肺转移病灶缩小、胸腔积液有了明显的改善;治疗13天，患者不再需要吸氧，体能获得明显改善，ECOG评分从3分变为1分;治疗23天后，患者甚至不需要继续住院了!
又是一次复查二代测序“救命”的案例。由此可见，如今的癌症治疗、尤其是非小细胞肺癌的治疗，有没有驱动基因突变是一个非常重要的“坎”，只要能找到突变，患者获得良好治疗的概率将有质的提升。
七款药物、历时十年,终于有望等到一款"特效药"
作为一种重要的癌症驱动基因，HER2在包括乳腺癌、胃癌、食管癌等多种癌症的治疗当中已经取得了广泛的认可，疗效显著。但在肺癌当中，尚未有药物获得正式批准。
整体来说，既往的药物研究以及小型研究的结果很难支持HER2抑制剂成为晚期非小细胞肺癌患者的一线治疗选择。但DESTINY-Lung01研究的结果为第二代ADC药物Enhertu的疗效提供了佐证，几乎与EGFR等其它常见类型非小细胞肺癌患者的疗效持平。再加上几款缓解率达到了30%~40%以上的靶向药物，可以说HER2阳性非小细胞肺癌患者的治疗前景是非常光明的。
我们期待更多大型试验的数据，尤其是Enhertu的进一步试验结果公开，为HER2阳性患者提供更多治疗选择。
