宫颈癌新药,全球首款PD-1/CTL-4双抗药物卡度尼利单抗(Cadonilimab、凯得宁单抗注射液)治疗宫颈癌在中国获批上市
2022年6月29日消息，康方生物自主研发的抗肿瘤新药卡度尼利单抗(cadonilimab)已正式获批上市，用于治疗复发或转移性宫颈癌。公开资料显示，这是全球首款获批的PD-1/CTLA-4双抗产品，同时也是中国首款获批的本土双特异性抗体。对于康方生物而言，卡度尼利单抗是继PD-1抑制剂派安普利单抗之后，该公司第二款获批上市的创新药。
康方生物创始人、董事长兼首席执行官夏瑜博士表示：“作为一种基于PD-1免疫检查点的全新双特异性抗体新药，卡度尼利单抗可以充分发挥PD-1和CTLA-4两个免疫检查点的协同抗肿瘤作用，同时副作用较两个靶点的单抗联合治疗明显降低，优异的抗肿瘤疗效和安全性将为全球广大肿瘤患者带来切实的临床获益提升。”
PD-1/CTLA-4双抗设计的关键
说起卡度尼利单抗的故事，时钟要拨回该产品立项前。众所周知，CTLA-4和PD-1是两个最早开发出免疫检查点抑制剂的靶点。但作为单药疗法，患者对免疫检查点抑制剂的响应率有限，这限制了它们的临床应用。于是，研究人员开始广泛探索抗CTLA-4疗法与抗PD-1疗法的组合疗法，以两者的协同作用来提高疗效。而卡度尼利单抗的设计正是源于联合疗法探索带来的启示。
“考虑到当时联合疗法研究中存在的一些毒性问题，可能是由于抗体对肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)及外周位点淋巴细胞无差别的结合亲和力所致，而PD-1和CTLA-4主要在肿瘤浸润淋巴细胞中共同表达。我们就思考，如何在提高抗PD-1单药疗效的同时，解决毒性问题。”康方生物创始人、董事长兼首席执行官夏瑜博士在早前接受药明康德内容团队专访时曾这样表示。
基于这些思考，康方生物团队设计了一款四聚体PD-1/CTLA-4双特异性抗体，它只能够与共表达PD-1及CTLA-4的TIL四价结合。这种设计不仅有望保留PD-1 + CTLA-4抑制剂联合疗法中观察到的疗效，同时又能降低活化T细胞攻击健康组织的风险，从而减轻肿瘤外的毒性问题。
据康方生物介绍，卡度尼利单抗具有四大优势：1)可阻断PD-1和CTLA-4两个免疫检查点通路，它与PD-1和CTLA-4的结合能力与相应单靶点抗体相当;2)Fc段优化，一方面完全去除抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用(ADCC)/抗体依赖的细胞介导的吞噬作用(ADCP)效应，避免Fc介导免疫细胞活化引起的免疫不良反应;另一方面减少了抗体依赖性细胞因子释放(ADCR)效应，从而能够减少IL-8释放以增强疗效，以及减少IL-6释放以降低免疫相关不良反应;3)稳定性是天然IgG4的100倍以上，为疗效发挥提供保障，且不与其他IgG结合，宿主蛋白残留低;4)抗肿瘤活性强，尤其在晚期宫颈癌中疗效凸出。
作为一款“first-in-class”的双特异性抗体新药，卡度尼利单抗的开发难度可想而知。据夏瑜博士介绍，起初他们在蛋白质工程层面测试了许多不同的组合，反复验证后才成功设计出卡度尼利单抗。之后，研发团队又在双抗的生产、CMC、分析鉴定以及产业化等各个环节解决了重重挑战。
夏瑜博士曾表示，卡度尼利单抗是全球第一个进入临床阶段的PD-1/CTLA-4双抗。在全球尚无PD-1/CTLA-4双抗进入临床的情况下，要开发一个比现有疗法疗效和安全性更好的产品，首个适应症的选择很关键。综合考虑后，他们把目光投向一个肿瘤免疫疗法有待突破的肿瘤类型——宫颈癌。那么，康方生物团队能否在临床研究中证明这个选择的正确性呢?
卡度尼利单抗临床数据获多方认可
答案是肯定的。公开资料显示，全球范围内，虽然有治疗宫颈癌适应症的抗PD-1单抗获批上市，但临床研究结果显示其仅在2线以上的PD-L1阳性患者中取得不超过15%的客观缓解率(ORR)。
在2022年美国妇科肿瘤学会(SGO)妇科肿瘤年会上，复旦大学附属肿瘤医院吴小华教授以口头报告形式发布了卡度尼利单抗治疗经含铂化疗失败的复发或转移性宫颈癌患者的2期临床研究AK104-201研究(宫颈癌队列)结果。结果表明，卡度尼利单抗单药治疗经含铂化疗失败的复发或转移性宫颈癌，无论患者PD-L1状态，卡度尼利单药2/3线治疗的ORR达到33.0%，部分缓解(CR)率达到12%;治疗PD-L1+患者(CPS≥1)的ORR高达43.8%。同时，治疗组无进展生存期也有显著提升，生存期也有显著延长。
卡度尼利单抗在宫颈癌中的研究成果也得到了监管部门的认可，已先后获得美国FDA授予快速通道资格和孤儿药资格，并被NMPA纳入突破性治疗品种名单。2021年9月，康方生物宣布已递交卡度尼利单抗用于治疗复发或转移性宫颈癌的上市申请，并被中国国家药监局药品审评中心(CDE)纳入优先审评。
截图来源：CDE官网
宫颈癌是全球女性癌症死亡的第四大原因，最常在35至44岁之间被诊断出来。几乎所有病例都是由人乳头瘤病毒(HPV)感染引起的。宫颈癌在早期发现并得到有效管理时通常可以治愈，但在疾病晚期或癌症扩散时，治疗选择有限。此次卡度尼利单抗在中国获批，意味着它有望为晚期宫颈癌患者带来更好的治疗手段。
除了此次获批的宫颈癌二线、三线治疗外，卡度尼利单抗也在宫颈癌一线治疗中取得积极数据。在2022年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上，卡度尼利联合含铂化疗+/-贝伐珠单抗一线治疗复发/转移性宫颈癌优异的2期临床研究结果已重磅发布。数据显示，在10mg/kg剂量时，无论PD-L1表达，卡度尼利联合疗法的ORR为79.3%;针对CPS≥1的人群，ORR为82.4%;针对CPS<1的人群，ORR为75.0%。这一数据也表示，卡度尼利单抗具有全面覆盖复发/转移宫颈癌人群的潜力。
除了宫颈癌，康方生物还在探索卡度尼利单抗在更多适应症上的治疗潜力，包括肺癌、肝癌、胃癌、肾癌、食管鳞癌及鼻咽癌等。其中，卡度尼利单抗用于胃腺癌/胃食管腺癌一线治疗、以及用于早期阶段肝细胞癌新辅助治疗等适应症均已进入注册性临床试验。
希望卡度尼利单抗在其它临床研究中也进展顺利，早日为更多癌症患者带来新的治疗选择和临床获益。
参考资料：
[1] 国家药监局附条件批准卡度尼利单抗注射液上市. Retrieved Jun 29 , 2022. From https://www.nmpa.gov.cn/yaowen/ypjgyw/20220629135936153.html
[2]卡度尼利(PD-1/CTLA-4双抗)治疗R/M宫颈癌II期临床数据将在SGO 2022口头报告. Retrieved Mar 16 , 2022. from https://mp.weixin.qq.com/s/ZM-DSz_xSgwN_d3AlImriA
[3]国家药品监督管理局受理凯得宁(PD-1/CTLA-4双特异性抗体)用于治疗复发或转移性宫颈癌患者的适应症上市申请. Retrieved Sep 24 , 2021. from https://mp.weixin.qq.com/s/QzZ9tweeI9Lj83FuqqNOxw
[4]康方生物PD-1/CTLA-4双抗(AK104)治疗二线及以上化疗后进展的转移性鼻咽癌II期临床研究成果在SITC 2021发布. Retrieved Nov 15 , 2021. from https://mp.weixin.qq.com/s/g1-cX9dEz7EndpMYjUshGQ
内容来源:医药观澜
