TCR-T细胞疗法,TCR-T细胞治疗治疗肝癌疾病控制率达66%
肝癌是全球第六大最常见的癌症，每年大约有90.5万例新发病例，其中85%~90%为肝细胞癌。尤其以中国肝癌发病率高，据统计，我国原发性肝癌的发病和死亡例数占比分别占全球的54.6%和53.9%，毫不夸张地说，我国基本上以全球20%的人口认领了超过50%的肝癌患者。
而在肝癌中，肝细胞癌(HCC)仍是最常见的肝癌类型。在亚洲，HBV至少占病毒相关HCC病例的80%。目前肝细胞癌的临床治疗方法主要有手术切除、肝移植、栓塞化疗、射频消融等，但存在易复发转移等局限，尤其是肝移植后发生HCC复发的患者，治疗选择会更加有限。
近两年来，众多细胞免疫疗法纷纷崛起，发展迅猛，无疑掀起了一场癌症治疗的热潮。
而细胞免疫疗法中的T细胞免疫疗法可谓是炙手可热的一块领域，之前无癌家园往期的文章经常提及的是CAR-T细胞疗法(嵌合抗原受体T细胞免疫疗法)。
CAR-T细胞疗法是通过识别膜表面抗原(如CD19，BCMA等)而发挥作用，对血液肿瘤疗效显著，但一直在努力尝试突破实体瘤方面的瓶颈。而今天要讲的主角则是——TCR-T细胞疗法，即细胞受体基因工程改造的T细胞疗法。
疾病控制率66%!国内新型实体瘤TCR-T疗法成为攻克肝癌新势力
CAR-T 细胞和TCR-T细胞都属于经基因工程技术改造的T细胞。相较于CAR-T疗法，TCR-T疗法在实体瘤治疗领域具备独特优势。
目前，全球TCR-T开发处于临床验证阶段，国内也在不断突破创新。
2022年6月23日，在伦敦举行的国际肝病大会 (ILC) 2022 年会上，星汉德生物公司首次公布了其靶向乙肝病毒表面抗原(HBsAg)的TCR-T疗法SCG101的临床试验中期数据，此次试验主要是治疗乙型肝炎病毒相关肝细胞癌患者。
其数据显示，在3例 HLA-A*02:01阳性的晚期乙肝病毒相关性肝细胞癌患者中，三分之二的观察到病灶缩小的患者的肿瘤生长得到控制。值得一提的是，这些患者曾接受过至少两种癌症治疗。研究表明，SCG101具有显著的抗病毒和抗肿瘤活性，疾病控制率可达66%!
此次研究观察到，在SCG101治疗后的28天内，两例受试者的血清HBsAg降低>1.7 log10 IU/mL，从基线的1004.3 IU/mL和521.6 IU/mL迅速显著下降至23.8 IU/mL和9.1 IU/mL，治疗后60天进一步下降至14.0 IU/mL和0.3 IU/mL。而且SCG101的安全性较好，未观察到治疗相关不良反应。
SCG科学创始人Ulrike Protzer教授表示，这是首个靶向HBsAg细胞治疗获得临床概念验证，是TCR-T细胞治疗在病毒相关实体瘤领域的一个重要里程碑。
SCG101的临床试验结果首次表明了，靶向HBsAg的TCR-T疗法可以为乙肝病毒相关的肝癌患者带来双重获益，还可以考虑将乙型肝炎作为肝癌患者诊断和治疗计划的一个因素。SCG101的首战告捷对于广大肝癌患者来说无疑是一件值得期待的事情，有望解决目前的治疗窘境。
肝癌TCR-T产品获批临床情况
2022年5月9日，星汉德生物的SCG101自体T细胞注射液获得新加坡药监局(HSA)的临床试验批准。而在3月10日，中国国家药品监督管理局药品审评中心(CDE)公示显示，SCG101自体T细胞注射液成功获得临床试验默示许可，用于治疗乙型肝炎病毒(HBV)相关的肝细胞癌(HCC)。
▲ 图片来源：CDE官网
2022年4月20日，香雪生命科学的创新产品TAEST1901注射液，已获得中国国家药监局(NMPA)临床试验许可，拟用于治疗组织基因型为HLA-A*02:01、肿瘤抗原AFP表达为阳性的晚期肝癌或其它晚期肿瘤。
▲ 图片来源：CDE官网
如何寻求TCR-T疗法治疗肝细胞癌?>>
目前正有一项研发的TCR-T疗法在招募肝癌患者开展临床试验，想要参加的患者可提交病理报告、治疗经历、出院小结等资料至无癌家园医学部初步评估病情。
细胞疗法新势力崛起,带你了解实体瘤的克星—TCR-T疗法
近些年来，以基因修饰T细胞为中心的过继细胞疗法(ACT)引起全世界广泛的关注，其中包括大众熟知的CAR-T疗法和TCR-T疗法。CAR-T疗法在血液肿瘤中取得了卓越的疗效，但在实体瘤中的治疗效果却差强人意。在这方面，TCR-T治疗在实体肿瘤中具有非常大的发展潜力。
TCR-T细胞免疫疗法是继淋巴因子活化的杀伤细胞(LAK)和肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)免疫疗法之后，针对性更强的一种细胞免疫治疗方法。
TCR-T技术主要机制是向普通T细胞中引入新的基因，使得改造过的T细胞能够表达有效识别肿瘤细胞的TCR(T cell receptor，T细胞抗原受体)，从而引导T细胞杀死肿瘤细胞。
与CAR-T相比，TCR-T具有多个优势
●CAR-T治疗中由于膜蛋白数量有限，致使能够应用于实体瘤的靶点非常有限;而TCR-T治疗具有更广的靶标范围。
●部分肿瘤时由致癌病毒引起的，靶向癌病毒抗原同样可获得相应治疗效果，而大部分病毒抗原属于胞内蛋白，因此TCR-T治疗也是病毒性肿瘤细胞治疗中的优选方案。
●此外，每个CAR需要1000余个抗原来激活，而每个TCR-T仅需1~50个抗原激活，因此TCR-T可识别低丰度的肿瘤抗原。
●CAR-T主要分布在肿瘤周围以获取表面抗原，而TCR-T可以穿透肿瘤，这使得其在癌症治疗中更有效率。
●与CAR-T治疗相比，TCR-T治疗发生细胞因子释放综合征(CRS)的风险可能更低。
晚期肝癌迎来新曙光!TCR-T疗法让癌症患者完全缓解
早在2020年国际肝病大会(ILC)上，一款基于T细胞的肝癌新型TCR-T疗法ADP-A2AFP引起了不小的轰动，也让肝癌的新疗法有了新的突破。
在纳入的患者中，有一名患者的癌细胞进程出现了完全缓解(CR)的表现，其余参与者的甲胎蛋白(AFP)也都出现了不同程度的下降，这意味着试验取得了进展，也说明该疗法针对晚期肝癌的治疗是有效果的。
参与的9例患者均接受过手术及常规放化疗，但出现失败或不耐受的现象。在接受最高剂量治疗的4例患者中，有1例患者获得完全缓解，CT扫描显示，患者体内所有病变都消失了，而且完全缓解后已持续半年以上无任何复发的状态!
其他患者(队列1、队列2)最佳反应是病情稳定。队列2中的1例患者在治疗1个月后原发病灶体积未缩小，但纵膈淋巴结转移灶体积明显缩小!
因此，靶向AFP(甲胎蛋白)的TCR-T疗法能够杀死表达AFP的肿瘤细胞，基于此项研究的积极结果，研究人员有望将最大剂量扩大至50亿个细胞治疗，我们期待这项研究更新的数据公开!
疾病控制率达60%,FDA 授予LioCyx-M004快速通道指定
2021年12月24日，FDA授予LioCyx-M004(Lion TCR)快速通道指定，这是一种T细胞受体T细胞疗法，用于治疗乙肝病毒相关的成人肝细胞癌(HCC)。
FDA此前已授予LioCyx-M004孤儿药资格，用于治疗成人乙肝相关肝癌。
LioCyx-M004是一种从T细胞中提取的转基因自体细胞疗法，该T细胞经mRNA编码后表达T细胞受体(TCR)，该受体能够识别肝癌细胞表面的乙肝表面抗原。
该快速通道指定是基于一项1期单中心研究的结果，该研究对接受肝切除术或射频消融的复发或难治性乙肝相关肝癌患者进行了治疗。
在接受治疗的患者中没有出现细胞因子释放综合征(CRS)，也没有神经毒性的迹象。疾病控制率为60%，缓解持续时间为27.7个月。患者的中位OS为33.1个月(典型案例如图所示)。
该患者中观察到肝脏肿瘤的大小显著减少>30%并维持了30个月
该研究将是首个使用HBV特异性TCR-T细胞疗法治疗乙肝相关肝癌的研究。
研究人员表示，T细胞治疗领域充满希望，通过快速通道、孤儿药等加速程序，将大大加快创新疗法的研发速度，有望推动这一创新TCR-T细胞疗法早日获批。
小编有话说
TCR-T疗法治疗肿瘤是一个令人兴奋且发展迅速的新兴领域。它的使用开创了一种治疗癌症、病毒感染和其他免疫调节疾病的新方法。临床研究已经证明了使用TCR-T治疗癌症和病毒感染的不同程度的可行性、安全性和有效性。尽管有证据表明TCR-T可以是安全有效的，但如何最大限度地发挥其治疗潜力并将不良事件降至最低仍有待研究。
到目前为止，TCR-T 细胞免疫疗法已在部分实体肿瘤的治疗中取得了较好的疗效，特别是对肝癌、黑素瘤、滑膜细胞肉瘤的治疗效果很明显，但是对食管癌和多发性骨髓瘤等其他实体瘤的疗效尚有待进一步临床验证。希望在不久的将来，经过科研人员的不懈努力，选择到更合适的免疫靶标，并且优化TCR-T 的转染等方式。TCR-T疗法必将在癌症、传染病或自身免疫病等领域发挥重要作用。
如果您对于目前的治疗方案有疑问，或者想要咨询更合适的治疗方案，请联系无癌家园医学部申请国际会诊。
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参考文献
https://www.biospace.com/article/releases/scg-cell-therapy-presents-clinical-proof-of-concept-data-at-international-liver-congress-ilc-2022-annual-meeting/
