什么是基因检测,基因检测哪个好、怎么选择,从二代测序结果分析临床获益程度,免疫治疗需要做基因检测吗
癌症精准治疗时代，比化疗更具靶向性、能进一步提升疗效并减少副作用的靶向治疗，重要性已经深入人心。随之而来的是对应检测手段的普及，基因检测已经逐渐成为了癌症诊断及治疗中的关键性检测手段，与病理检测重要性相当。
大部分患者已经意识到了靶向治疗的优势，不少患者也已经肯定了基因检测的必要性。有一些患者，更是主动做基因检测、甚至是多次做基因检测，只为了能抓住一个使用靶向药物的希望。
但一次穿刺得到的病理组织数量是很有限的，“白片”非常珍贵。有的患者因为种种原因，或没有选到可靠的检测机构，或没有选对合适的检测panel，或需要参加临床试验才发现检测的权威度不够，还需要重新再做一次的时候却发现切片不够了。
直到这个时候，很多患者才意识到，基因检测的选择也是非常重要的!
这次基因药物汇就针对“基因检测”这个话题，整理几个癌症患者经常遇到的问题，以及经常走入的误区。
什么是基因检测
基因是遗传的基本单元，是携带着遗传信息的DNA或RNA序列。这些遗传信息由亲代传递给子代，也就是由父母传递给我们。
人类有五只手指，这是基因控制的;我们有黑色的头发，这也是基因控制的。对于细胞来说，它们会组成皮肤、组成肌肉、组成肝脏，这是基因控制的;细胞在完成工作之后死亡，例如“生命”只有大约三个多月的红细胞，是由基因控制的;当它们不再发挥功能，并且不在正确的时间死亡，甚至会通过偷偷增殖来把这种行为传递下去的时候，也是基因控制的——不过是由癌细胞内“出错”的基因来控制的。
基因检测，就是一种查明这些“出错”基因的手段。
有些“错误”是可以遗传的，也就是“胚系突变”;但大多数是在人的一生当中随机发生的，也就是“体系突变”。这是两种不同类型的基因检测。
除此以外，基于“错误”发生在整个从基因到蛋白质的合成过程当中的位置，也有不同的检测类型。
DNA→RNA→蛋白质，图源维基百科
如果“错误”发生在DNA的阶段，那么就需要采用DNA水平的检测;如果“错误”发生在mRNA的阶段，那么就需要mRNA水平上的检测;发生在蛋白质的“错误”，主要依靠免疫组织化学(IHC)检测来判断。
基因检测怎么选择
基因检测该怎么选择，这其实是患者们最应该关注的问题。
在前面我们提过，有的患者选到了不太权威的机构，测出来的结果不太准确，原本应该存在的驱动基因突变没有查出来;也有的患者选择了小panel检测，查的靶点比较少，结果全是阴性，测完也没法指导治疗;还有患者最初对基因检测了解不多，选了第一代检测，后来得知还有第二代检测，想再重新做的时候组织切片已经用光了……
不同类型的基因检测之间有什么优劣、又该如何选择呢?
1、小panel vs 全基因
在“检测多少个基因”这个问题上，最重要的考虑因素其实有两个。第一，经济是否足够宽裕;第二，计划做什么样的治疗，或者当前的癌种需要考虑什么样的治疗。
对于第一点，基因检测的价格并不便宜，尤其是全基因检测，价格更是昂贵。对于经济情况不那么宽裕的患者，如果倾家荡产只完成了一个基因检测，后续却没有钱治疗了，那绝对是得不偿失。
而对于第二点，如果患者的治疗意愿仅仅是用上已经获批的药物，那么只需要完成几个由指南推荐的重点靶点的检测，也就是可以选择小panel的检测方案;但如果患者希望在未来广泛寻找临床试验，那可能就需要按照大部分试验项目的要求，选择更大panel的检测、甚至全基因检测，以及权威性得到认可的公司。
当然，也有一些试验公司会为想参加临床试验、并且初步符合筛选要求的患者提供免费的基因检测。关于这一点大家可以咨询基因药物汇获取帮助。
2、第一代 vs 第二代
来自英国的研究者，从英国生物银行以及个人基因组计划的参与者当中，抽取了49960名癌症患者的基因报告。其中49960名患者都接受了下一代测序(NGS)，49908名患者还接受了SNP检测。
根据2022年年初的产业报告，2021年全球单核苷酸多态性(SNP)基因分型的收入大约为17390百万美元，预计将在2028年达到63010百万美元。就目前的市场来说，SNP检测仍然是最常用的基因检测类型之一。
下一代测序技术又叫第二代DNA测序技术，顾名思义，与第一代的测序技术相比有着划时代的技术变革，尤其在准确性方面提升巨大。
研究者指出，在绝大多数常见突变中，SNP检测的准确性还是非常理想的：敏感度、特异度、阳性预测值和阴性预测值四个指标均可以达到99%以上。但是随着突变频率的降低，敏感度和阳性预测值两个指标迅速下降。
举例而言，对于BRCA1和BRCA2突变，SNP检测的敏感度仅有34.6%，阳性预测值为4.2%。
研究中所对比的四项指标，是对于一种检测手段比较全面的四项评价标准。用通俗一些的语言来解释它们的意义，可以总结成四句话：
敏感度指在发生了特定突变的患者当中能够检测出来的比例，即真阳性÷(真阳性+假阴性);
特异度指在不存在特定突变的患者当中能够排除出来的比例，即真阴性÷(假阳性+真阴性);
阳性预测值指检测结果认为存在特定突变的患者当中有多少患者是真的存在这一突变的，即真阳性÷(真阳性+假阳性);
阴性预测值指检测结果认为不存在特定突变的患者当中有多少患者是真的不存在这一突变的，即真阴性÷(真阴性+假阴性)。
这四项指标越接近100%，就意味着一种检测手段越是准确、越接近金标准。因此，这项大样本研究的结果证实，目前临床上普遍使用的SNP检测在常见突变型的检测中表现良好，但是对于一些比较复杂而罕见的“罕见突变”，就有些捉襟见肘了。
另一项针对非小细胞肺癌的研究则是发现，接受EGFE、ALK、ROS1单基因检测得到结果为阴性的患者，再次通过NGS检测，有10%的患者被发现其实是阳性。例如其中5例之前结果是ALK阴性的患者被发现其实是ALK阳性，后续都顺利地接受了对应的靶向治疗。
二代测序结果分析,患者的临床获益率有多高
做了基因检测，有多大的可能性是“白做”?研究者们也非常关注这个问题。一篇近期发表于JAMA oncology(JAMA肿瘤学)杂志上的文章，分析了超过千例晚期实体瘤患者接受第二代测序(NGS)后的临床获益。
对于晚期实体瘤患者来说，基因检测的临床意义是什么?在NGS检测结果下指导的治疗，对于患者来说有多大的益处?
1、患者群体
Mi-ONCOSEQ试验共筛选了从2011年5月1日~2018年2月28日期间接受活检的共计1138例晚期实体瘤患者，其中1015例患者成功进行了NGS检测(MET1000队列)，123例患者检测未能成功，主要原因包括：
①患者在进行检测前更撤回了同意，或更改了检测中心，或进入了临终关怀;
②肿瘤位置特殊，无法安全取得病灶组织;
③取得病理组织中癌细胞含量不足。
患者的平均年龄为57.5岁，男性538例(53.0%)，女性477例(47.0%);805例(79.3%)患者在入组前接受过全身方案治疗;患者从初次诊断出癌症，到登记入组的平均时间为47个月。
2、突变分级
根据试验设计，患者检测出的分子改变被分为三级(Tier)。
1级改变指已有确切的临床价值的突变，能明确导致癌症风险增加的种系突变，以及能够明确地使患者从FDA已经批准的治疗方案中获益增加或获益减少的分子改变;
2级改变包括了能够从正在研究的、或标签外(off-label)应用的治疗方案中获益的分子改变，以及能够导致患者对某种已经获得FDA批准的治疗方案耐药的分子改变;
3级改变指目前尚无治疗意义的改变。
3、检测结果
根据研究者公布的结果，在成功进行了NGS测序的1015例患者中，共817例患者(80.5%)存在至少1个潜在的、可能指导治疗的1或2级改变。
其中，713例患者(70.2%)的肿瘤存在体细胞分子改变，并且可用于指导靶向治疗或其它方案治疗。
在全部1或2级分子改变中，通过DNA测序鉴定出962份(占总数的94.8%)，通过RNA测序鉴定出645份(占总数的63.4%)。
4、治疗结局
在这些有潜在可能接受测序指导的治疗的患者中，共132例患者(16.2%)最终选择在测序结果的指导下接受了治疗。从患者入组到开始接受指导治疗，中位时间为3.8个月。
其中，49例(37.1%)的患者取得了临床获益，其中包括19.7%的超级响应(exceptional response)，这些患者接受治疗的效果极好。
逐条分析上述结果我们可以看出，如果患者能够规范地接受基因检测，取得有价值的检测结果的概率其实非常高，并不存在“做了也白做”的担忧。而若是患者能够按照检测结果推荐的方案进行治疗，取得一个较好的治疗结局、甚至是出现超级响应(疗效最好的10%患者)的概率也非常高。
基因检测就像是癌症治疗的“指南针”，凭借着大量临床试验结果数据的支撑，专家们能够有效利用检测结果，为癌症患者指出一条相对更加正确的治疗道路。这样的治疗过程，会远比盲试靶向药物来得顺畅、高效、高质量，患者的生存期也更长。
除了靶向药物，基因检测结果对于化疗的指导意义也至关重要。举个例子，存在ERCC1突变的患者，更容易对铂类化疗耐药;存在RRM1突变的患者，会对吉西他滨治疗耐药;TYMS表达水平更低的患者，对于培美曲塞治疗更加敏感。
在化疗的副作用方面，基因检测的结构也有着非常重要的预测作用。存在UGT1A1突变的患者使用伊立替康治疗，发生中性粒细胞减少、白细胞减少、血小板减少以及腹泻等不良反应的概率更高;存在GSTP1突变的患者对于药物的代谢能力可能会较差，对于剂量的耐受能力低，如果按照标准剂量给药，很可能会发生严重的全身性不良反应。
上述仅仅是几个比较典型的例子，但从中我们也可以看出基因检测对于各类肿瘤治疗方案的重要指导意义。
治疗前做一次基因检测，不仅不是许多患者想象中的“白花钱”，反而是医生们在用经验指导患者，用最少的成本、换取最大的益处。
了解更多关于基因检测的知识，或寻求专家解读基因报告，可以咨询基因药物汇。
不同类型癌症的患者,都应该检测哪些靶点
这是一份来自欧洲医学肿瘤学会(ESMO)的测序指南，其中推荐了各类癌症可用于临床决策的治疗性靶标，包括非小细胞肺癌的EGFR、ALK、ROS1，乳腺癌和卵巢癌的BRCA1、BRCA2，乳腺癌的HER2，以及其它实体肿瘤的PD-1等等临床非常常用的靶标。
分子靶点临床可行性量表(ESCAT)
我们为大家总结了指南中列举的八大常见癌症的各靶点证据分级，希望能供各位使用参考。关于二代测序的详细信息，可以咨询基因药物汇进行了解。
1、晚期非鳞状非小细胞肺癌
2、转移性乳腺癌
3、结直肠癌
4、前列腺癌
5、转移性胃癌
6、胰腺导管腺癌
7、晚期肝细胞癌
8、晚期胆管癌
除此以外，ESMO还针对转移性癌症患者接受二代测序，提出了四条建议：
1.ESMO特别强调了非小细胞肺癌、胆管癌、前列腺癌和卵巢癌患者使用肿瘤多基因二代测序的意义;
2.高分化和中分化神经内分泌肿瘤(NETs)、宫颈癌、唾液腺癌、甲状腺癌和外阴癌患者检测肿瘤突变符合(TMB)时，ESMO建议选择二代测序技术;
3.ESMO强烈建议临床研究中心在进行患者的筛选过程中使用多基因检测，以增加患者获得新药物治疗的机会，并加速临床研究。在分子靶点临床可行性量表中列为Ⅱ~Ⅳ级的许多突变，对于乳腺癌、胰腺癌和肝细胞癌等均具有重要的意义;
4.ESMO特别指出，尽管选择大型基因组测试很可能只能得到极少数具有临床意义的数据，但这些数据很可能是选择小型小组或标准的监测方案无法覆盖、因此完全无法检出的。患者应当与医生共同决定是否选择大型基因组测序。
想做免疫治疗,也需要做基因检测吗
那有的患者可能就要问了，如果想做免疫治疗，也就是用PD-1抑制剂，那么是不是就不用做基因检测了?
且不说对于免疫治疗，PD-L1表达水平、错配修复功能(MMR)以及微卫星稳定下(MSI)都是重要的指标，还有一些特殊的基因突变，也可能严重影响PD-1抑制剂的疗效!
大家可以通过我们以前的文章《有人生存期翻倍，有人爆发进展!都用PD-1单抗，差距为何如此大?》来详细了解这部分内容。基因药物汇将和PD-1抑制剂疗效相关的基因为大家总结成了一张图片，方便大家参考：
一图了解PD-1抑制剂疗效相关基因
总得来说，想获得更好的疗效，基因检测还是必不可少的。
小汇有话说
To Cure Sometimes, To Relieve Often, To Comfort Always.
特鲁多医生曾经用这样一句话来描述医生对于患者的帮助，“有时去治愈，常常去帮助，总是去安慰。”
对于基因检测也是如此。有时，我们能够找到一款药物，为患者带来一场生存的“奇迹”;但通常，我们只能提供有限的帮助，为患者延长一段生命;更多的时候，我们是在穷尽一种可能，为患者寻找到任何可能有用的信息。
我们没法“神化”基因检测，并非每一位患者都能找到属于自己的“特效药”;但它仍然是有重要意义的，可以帮助我们接近那个希望。
