替雷利珠单抗注射液(百泽安)免疫联合化疗治疗胃癌,再次点亮胃癌一线治疗之光
不久前，中国国家药品监督管理局(NMPA)批准替雷利珠单抗注射液 (百泽安®)用于治疗不可切除或转移性微卫星高度不稳定型(MSI-H)或错配修复基因缺陷型(dMMR)的成人晚期实体瘤患者[1]。
此消息一出，大大鼓舞了临床医生攻克难题以及实体瘤患者坚持治疗的信心，因为这个药物获批意味着我国首次实现针对实体瘤患者群体的自主研发(PD-1)单克隆抗体应用于一线临床中，这给饱受晚期实体瘤折磨的患者及其家属带来了新的曙光。
替雷利珠单抗-设计匠心,高效低毒
为什么这个消息如此引人瞩目?以及所谓的(PD-1)单克隆抗体真的有如此强大疗效吗?
这就不得不从替雷利珠单抗本身的药物机制说起：替雷利珠单抗是一种人源性(PD-1)单克隆抗体，它属于一类被称为免疫检查点抑制剂的肿瘤免疫药物。
在这里我们先来着重解释一下“PD-1”，它的中文名称是程序性死亡受体1，是一种重要的免疫抑制分子[2]，主要在激活的T细胞和B细胞中表达，功能是可以抑制细胞的激活。
肿瘤微环境会诱导浸润的T细胞高表达PD-1分子，肿瘤细胞会高表达PD-1的配体PD-L1和PD-L2。PD-1分子与它的配体结合，就会导致肿瘤微环境中PD-1通路持续激活，T细胞功能就会被抑制，无法杀伤肿瘤细胞。
而使用抗PD-1单克隆抗体则可以阻断这个通路，从而恢复T细胞杀死肿瘤细胞的功能。
本文的主人公替雷利珠单抗就是可以发挥这样的作用，只不过在这个“恢复通路”的基础上，又增加了新的更加强大的功能。
众所周知，“高效低毒”一直是国产替雷利珠单抗身上的优势标签，这主要就是因为它具有创新的结构优化和独特的机制优势。
01、如果与巨噬细胞中的Fcγ受体结合之后会激活抗体依赖细胞介导杀伤T细胞，从而降低了PD-1抗体的抗肿瘤活性。而替雷利珠单抗通过减少与Fcγ受体结合，进而消除了抗体依赖性细胞介导的吞噬作用(ADCP效应)，避免T细胞数量减少而影响抗肿瘤疗效[3];
图1. 替雷利珠单抗(BGB-A317)介导PD-1和FcγRI之间的关系
02、Fab段与PD-1结合位点面大，能够更彻底地阻断PD-1与PD-L1的结合，且与PD-1的解离速率慢、亲和力更高;
03、终末半衰期约为26天，达到同类药物最高范围，即替雷利珠单抗药效长;
04、半数抑制浓度(IC50)和半数有效浓度(EC50)值均达到同类药物最低范围，即达到一样的效果，替雷利珠单抗所需的药物浓度更低，体现出其抗肿瘤活性强。
替雷利珠单抗-显著生存获益,潜力可期
纸上得来终觉浅，那么在真正应用于临床治疗以后，它的表现又如何呢?
不难发现，我国自主研发的替雷利珠单抗注射液已经攻克实体瘤的道路上，不断“开疆扩土”并取得一定的胜利。
那么，针对我们患者所关注的胃癌，它是否也有如此强大的功效呢?
1、中国解放军总医院徐建明教授领导的团队进行了一项 II 期、多队列临床试验[5]。在这项研究中，有15名(50%)晚期食管鳞状细胞癌患者，15名(50%)胃/胃食管结合部腺癌患者。
结果表明，替雷利珠单抗(每三周静脉内给药 200 mg)耐受性良好，副作用可控，替雷利珠单抗联合化疗有助于维持持久的抗肿瘤活性。研究证实了对于晚期ESCC或G/GEJC患者，替雷利珠单抗联合化疗一线治疗具有良好的耐受性和持久的缓解效果。
图2. 食管鳞状细胞癌ESCC ( A )和胃/胃食管交界处G/GEJ 腺癌 ( B )患者的肿瘤反应
2、RATIonALE 305 (NCT03777657)是一项随机、安慰剂对照、双盲、全球性的III期临床研究，旨在评估铂/氟嘧啶联合替雷利珠单抗与铂/氟嘧啶加安慰剂作为局部晚期或转移性胃/胃食管结合部腺癌患者一线治疗的安全性和有效性。[7]
值得庆祝的是，在近日，百济神州公司宣布，RATIonALE 305研究中期分析结果中，PD-L1表达人群率先达到主要终点，获得阳性结果。换句话说，该研究中期结果提示，相较于安慰剂联合化疗，替雷利珠单抗联合化疗可给表达PD-L1的胃癌患者带来显著生存获益。
综上，通过替雷利珠单抗在上述实体瘤中所发挥出的巨大威力使我们不得不相信：替雷利珠单抗安全应用并攻克胃癌难题同样值得期待。相信在不久的将来能见证国产替雷利珠单抗在胃癌一线治疗中亮眼的表现，让我们拭目以待。
参考文献：
1.《中国国家药品监督管理局批准百泽安®用于治疗微卫星高度不稳定型或错配修复基因缺陷型实体瘤患者》;百济神舟全球官网;2022.3.11;https://sseir.beigene.com.
2.Ai L, Xu A, Xu J. Roles of PD-1/PD-L1 Pathway: Signaling, Cancer, and Beyond. Adv Exp Med Biol. 2020;1248:33-59.
3.Zhang T, Song X, Xu L, et al. The binding of an anti-PD-1 antibody to FcγRΙ has a profound impact on its biological functions. Cancer Immunol Immunother. 2018;67(7):1079-1090.
4.《百济神州宣布欧洲药品管理局已受理百泽安®用于治疗食管鳞状细胞癌和非小细胞肺癌的 上市许可申请》;百济神舟全球官网;2022.4.07;https://sseir.beigene.com.
5.Xu J, Bai Y, Xu N, et al. Tislelizumab Plus Chemotherapy as First-line Treatment for Advanced Esophageal Squamous Cell Carcinoma and Gastric/Gastroesophageal Junction Adenocarcinoma. Clin Cancer Res. 2020;26(17):4542-4550.
6.Qiu HB. Safety and efficacy of tislelizumab plus chemotherapy for first-line treatment of advanced esophageal squamous cell carcinoma and gastric/gastroesophageal junction adenocarcinoma. Thorac Cancer. 2020;11(12):3419-3421.
7.R. Xu, T. Arkenau, Y. Bang, C. Denlinger, K. Kato, J. Tabernero, J. Wang, J. Li, H. Castro, M. Moehler, P-26 RATIonALE 305: Tislelizumab plus chemotherapy versus placebo plus chemotherapy as first-line therapy in patients with gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma, Annals of Oncology, Volume 31, Supplement 3, 2020, Pages S97-S98,ISSN 0923-7534,
内容来源:觅健盆酱 胃癌康复圈
