奥希替尼为什么会耐药、原因有哪些,奥希替尼耐药后还有药吗,奥希替尼耐药后用什么药,奥希替尼(AZD9291)耐药后怎么办
正在用靶向治疗药物的癌症患者最怕的事情是什么?不良反应，还是说，耐药?
“耐药”这件事就像是悬在所有患者头顶的一柄达摩克利斯之剑，是一柄高悬头顶的危险利刃，不知何时会落下。如果一直不耐药，患者得到的疗效就可以长期地维持下去，甚至生活如常人;而一旦耐药，病灶就会再次开始迅速地生长，癌症卷土重来。
一位55岁的女性肺腺癌患者，最初确诊时是EGFR外显子19缺失(ex19del)，用了一段时间的克唑替尼，后发展为EGFR T790M耐药突变;随后使用了第三代EGFR抑制剂奥希替尼，但又在一年后耐药，转变成了KRAS外显子2(G12D)和外显子3(Q61H)突变。
当时是2019年初，不论是对于奥希替尼耐药，还是KRAS突变，临床上都没有非常好的治疗手段。患者接受了两个周期的白蛋白紫杉醇+卡铂化疗，共6周，病灶没有任何缩小。最终，因为身体状况不佳，患者放弃了包括免疫检查点抑制剂在内的进一步抗肿瘤治疗。
时间一转到了3年后，现在，面对同样情况的患者们，又有哪些新的治疗选择呢?
常见的奥希替尼耐药原因有哪些
想找到一种效果比较好的方案来应对包括奥希替尼在内的第三代EGFR抑制剂耐药，那么首先就需要搞清楚患者为何会对奥希替尼耐药。简单来说，患者对于奥希替尼耐药的原因可以分为两类：一类是依赖EGFR的机制，一类是不依赖EGFR的机制。
图片来源：《奥希替尼在非小细胞肺癌靶向治疗中的获得性耐药机制》DOI: 10.3779/j.issn.1009-3419.2020.103.0
除了病理类型转为小细胞肺癌以外，奥希替尼耐药患者常见的病理类型还包括EGFR Del19/T790M/C797S及L858R/T790M/C797S三突变(约占20%~40%左右)、MET(约占25%)、EGFR ex20ins、HER2/3、FGFR、RAS、mTOR等等。
EGFR C797S:最常见的耐药突变
大部分接受第三代EGFR抑制剂治疗的患者，耐药时间在1年左右，而如今距离奥希替尼的普及已经有3~5年的时间，患者对能够用于治疗第三代药物耐药的第四代EGFR抑制剂的需求，正在日益扩大。
EGFR Cys797Ser(C797S)突变是最常见的第三代EGFR抑制剂耐药突变，也就是T790M突变的患者，对于EGFR抑制剂再次耐药的时候最常见的突变类型。这种突变主要分为EGFR Del19/T790M/C797S和L858R/T790M/C797S三突变两类。
1、第四代EGFR抑制剂,"国研"走上世界前列
目前，首款走入临床试验阶段的第四代EGFR抑制剂是由我国药企研发的新药TQB3804。这款药物不以EGFR Del19等突变类型为主要靶标，而是专门针对第三代EGFR抑制剂耐药后常见的C797S突变，因此对于第三代药物耐药后患者的治疗效果更加出色。
目前，TQB3804在临床前试验中已经展现出了良好的效果，进一步的人体试验项目正在进行，我们会密切关注试验结果。
除此以外，由外国药企研发的BLU-945在临床前研究中也展现出了出色的潜力，目前正在进行进一步的临床试验。
2、顺式?反式?部分患者可从前代药物治疗中获益
因EGFR抑制剂耐药而导致的T790M/C797S突变还分为顺式突变和反式突变，对于耐药后治疗有着重要的影响。
我们都知道，人体DNA是双链结构，当T790M和C797S突变出现在同一条DNA链上时被称为T790M/C797S顺式突变，当这两个突变出现在不同的DNA链上时被称为T790M/C797S反式突变。临床上顺式突变比较多见，约占85%。
但从治疗的角度来说，这部分比较少见的反式突变患者可能是比较“幸运”的——这部分患者对于第一代+第三代EGFR抑制剂的联合方案比较敏感。
许多临床应用案例都证实了这种方案的效果，在ASCO大会上也曾经公开了一项小规模的试验结果。使用第一代EGFR抑制剂吉非替尼+第三代EGFR抑制剂奥希替尼联合治疗，患者的中位无进展生存期约为22.5个月，整体缓解率高达88.9%;病情持续进展的患者，耐药的原因均为旁路扩增等，均未检测出C797S、T790M突变。但这种方案的缺点在于，患者的治疗中经历的不良反应比较明显，耐受性稍差。
相信有不少患者已经从这种治疗模式中获益，我们非常希望研究者可以进一步优化治疗方案，明确适应症范围，并减少或降低不良反应，使更多患者从中获益。
MET:分多种亚型,部分亚型已有药物上市
从第一代到第三代EGFR抑制剂，MET都是一个让医生与患者非常头疼的耐药突变类型。且与MET相关的亚型非常多，包括MET扩增、c-MET过表达、MET外显子14跳跃突变等等，即使使用相同的药物，这些亚型的疗效也不一样，整体并不理想。
直到近两年MET抑制剂以及EGFR/MET“双抗”问世之后，这些患者终于迎来了新的希望。
1、MET抑制剂:多款新药问世,耐药、脑转移患者均可获益
近两年获批上市的MET抑制剂不少，包括率先经日本厚生劳动省批准的特普替尼、经美国FDA批准的卡马替尼、以及经中国MNPA批准的沃利替尼等等。这些已经上市的药物与临近上市的新药，在MET突变患者的治疗中均展现出了远超既往方案的效果。
其中瑞普替尼治疗的整体缓解率达到42.4%，卡马替尼治疗的整体缓解率达到了67.9%，两款药物的疾病控制率均超过了90%，且缓解持续时间分别达到了12.39个月和9.72~11.14个月。
而特普替尼在发生了脑转移的患者的治疗中也展现出了良好的潜力，患者的全身客观缓解率为52.4%，疾病控制率76.2%;中位缓解持续时间9.5个月，中位无进展生存期9.5个月。
使用沃利替尼治疗MET外显子14跳跃突变患者，整体缓解率为49.2%，疾病控制率达到了93.4%，中位缓解持续时间9.6个月。
亚组分析结果显示，初治患者整体缓解率54.2%，疾病控制率达到了95.8%，中位缓解持续6.8个月;在经治患者中，沃利替尼治疗的整体缓解率也达到了46.0%，疾病控制率同样高达91.9%。曾经接受过化疗、免疫治疗或靶向治疗等多线治疗的患者，中位无进展生存期达到了13.8个月。
2、EGFR/MET双抗:"双管齐下"、突破耐药困境
既然MET突变是EGFR耐药最重要的原因之一，那么使用双靶点抑制剂、即“双抗”药物，是否能够将治疗的效果再次提升一个台阶?
这样的治疗思路也受到了重视。在这项试验当中，研究者分析了使用EGFR/MET双抗Amivantamab-vmjw(Rybrevant，JNJ-6372)以及第三代EGFR抑制剂拉泽替尼(Lazertinib)联合方案，共同治疗奥希替尼及铂类化疗后疾病进展的非小细胞肺癌患者(不局限于MET异常)的疗效，已经取得了不错的前期数据!
数据公布时，中位随访时间为4.6个月，在80例可以评估的患者当中，整体控制率高达41%!患者的临床获益率，即包括11周以上缓解期的完全缓解、部分缓解及疾病稳定患者，共69%。
即使是已经接受过大量预处理的患者，即已经在前线使用过铂类化疗、奥希替尼以及其它多种治疗方案的患者，接受联合方案治疗的缓解率仍有21%，临床获益率51%。
JNJ-6372是一款近期备受关注的EGFR/MET双抗，已经经FDA批准了治疗EGFR ex20ins突变非小细胞肺癌的适应症。而这款药物独特的靶点组合，赋予它的潜力远超过了一个“难治突变”。
目前，JNJ-6372与拉泽替尼联合治疗奥希替尼耐药患者的中国中心临床试验，正在招募中国患者。这样的前沿方案试验机会非常难得，入组筛选也会更加严格。希望尝试申请这一试验的患者，可以联系基因药物汇-临床新药招募中心，提交病例并申请进行入组评估。
3、奥希替尼+沃利替尼:奥希替尼耐药后MET异常的"解决方案"
早先我们提过ORCHARD试验很多次，认为这是一项真正将靶向治疗的“个性化”发挥到了极致的临床试验。
这项研究主要针对第三代EGFR抑制剂奥希替尼耐药的患者。研究中，所有受试的奥希替尼耐药患者都会再次接受基因检测，并根据检测结果施予治疗。
比方说，若患者的耐药表现为MET扩增，那么他们会接受奥希替尼+沃利替尼(Savolitinib，Volitinib，一款国产MET抑制剂)的方案治疗。根据目前已经公开的数据，这种方案的效果相当不错。
20例受试患者当中17例病灶可评估，这部分患者的整体缓解率为41%，疾病控制率为82%;此外3级或以上不良事件发生率为30%，3例患者(15%)因不良事件而停止联合方案治疗，但没有因不良事件而死亡的病例。
HER3:ADC"家族"又出"救命药",疾病控制率超高
HER2/3突变同样是奥希替尼耐药最主要的原因之一。来自日本的U3-1402是一款HER3抗体偶联药物，在往届ESMO大会上，研究者曾经公开了这款药物治疗EGFR抑制剂耐药患者的疗效数据，疾病控制率达到了惊人的70%!
研究中，86%的患者曾经接受过奥希替尼治疗，90%的患者使用过化疗;患者的中位治疗线数的4线，其中包括2线EGFR抑制剂治疗。
当然，U3-1402最具突破性的意义在于，根据ASCO大会和WCLC大会上公开的结果，不论是何种类型的耐药突变，都可以从这款药物的治疗中获益。这意味着，一旦这款药物成功获批上市，EGFR抑制剂耐药的患者，等来的很可能是一款具有“通用价值”的重磅新药。
EGFR ex20ins
除了MET、RET等异常以外，真正让医生和患者头疼的还有另一种EGFR突变的亚型——外显子20插入突变(ex20ins)。这类患者被认为根本不可能从包括奥希替尼在内的EGFR抑制剂治疗当中获益，缓解率在0~28%，一二代药物治疗的中位无进展生存期在3个月以内。
在一项筛选了62464例晚期非小细胞肺癌患者的统计研究中，ex20ins患者的中位无进展生存期仅有2.86个月，中位总生存期仅有7.45个月，与其它EGFR突变亚型的10.45个月和25.49个月相比，甚至不到三分之一。
当然，在“特效药”诞生之前，医生们也考虑过另一种方案。如果常规的方案效果不佳，那么将药物剂量改为大剂量，效果会如何呢?
一项来自荷兰的试验，使用大剂量的奥希替尼(160 mg)治疗EGFR ex20ins阳性、T790M阴性的晚期非小细胞肺癌患者，受试患者共24例。结果整体缓解率为27%，包含了1例临床完全缓解的患者;中位无进展生存期为5.5个月，中位缓解持续时间为8.2个月，中位总生存期15.8个月。治疗中21%的患者需要减少治疗剂量。
虽然加大了剂量，但是27%的缓解率还是和其它报告差不多，不良事件的发生率也差不多，算不上理想。对于ex20ins患者来说，目前更好的选择，就是两款已经在国外获批上市的药物以外，以及参加这一靶点药物的临床试验。
1、EGFR-MET双抗:缓解率与生存期,优势均显著
随着研究重心的倾斜，目前临床上已经有了越来越多的EGFR ex20ins抑制剂临床试验，患者的治疗前景非常光明。
Mobocertinib(TAK-788)治疗的整体缓解率为35%，中位治疗时间13.9个月，中位无进展生存期7.3个月。
Amivantamab(JNJ-6372)治疗的整体缓解率为40%，中位治疗时间11.1个月，中位无进展生存期8.3个月，中位总生存期22.8个月。
Poziotinib治疗的整体缓解率为27.8%，中位缓解持续时间6.5个月。
目前，针对EGFR ex20ins患者的临床试验非常多，有需求的患者，以及希望参与临床试验、尝试新药治疗的患者，可以联系基因药物汇-临床新药招募中心了解详情。
从癌细胞表面抗原突破:耐昔妥珠单抗"无视"耐药
耐昔妥珠单抗(Necitumumab)这个名字，相信不少患者都觉得有些耳熟。的确，尽管这款药物已经获批了肺鳞癌的适应症，但对患者疗效的改善并不明显，表现一直不温不火，与各类“突破性”的消息无缘。
但在2019年ASCO大会上，耐昔妥珠单抗一跃成为了“黑马”，再次被发掘出了从未有过的全新潜力。耐昔妥珠单抗+奥希替尼的联合用药组合，治疗各类EGFR抑制剂耐药的患者均获得了非常出色的缓解率。
其中，联合方案治疗第一二代EGFR抑制剂耐药的患者，整体缓解率29%;治疗第三代EGFR抑制剂耐药的患者，整体缓解率13%;其中，治疗T790M/C797S双突变的患者，整体缓解率竟达到了50%!
耐昔妥珠单抗这款药物很有特点。作为一款大分子药物，它的作用位点是癌细胞表面的EGFR受体，而非小分子药物所靶向的细胞内的酪氨酸激酶。在越来越多小分子药物以压倒性的优势取代大分子药物的如今，这款药物竟然又一次以“黑马”的身份亮相，让人不得不感叹，也许很多时候并不是药物的效果不好，而是没有找到这款药物最好的适应症，导致药物的“实力”发挥不太充分。
耐药患者是否有机会尝试免疫治疗?需要关注这些
除了上面各类突变以外，对以奥希替尼为代表的第三代EGFR抑制剂耐药的患者，还可能出现一种情况——经检测患者已经不存在EGFR突变，且PD-L1表达为阳性，或者一些特殊的、可能代表PD-1/PD-L1抑制剂治疗效果更好的突变阳性。这种情况下，患者可以使用免疫检查点抑制剂治疗吗?
我们都知道，EGFR突变是PD-1抑制剂的一种低效基因突变，也就是说，存在EGFR突变的患者，基本上很难从PD-1/PD-L1治疗当中获益。但如果患者已经明确地不再存在EGFR突变，并且还有一些能够从免疫治疗当中获益的指征，那么免疫检查点抑制剂也不失为一种治疗选择。
在另一个案例当中，患者同样是肺腺癌，从最初EGFR ex19del突变使用吉非替尼，到耐药后出现EGFR T790M突变是使用奥希替尼，最终因KRAS外显子3(R68S)突变阳性而耐药。患者后续的治疗选择了白蛋白紫杉醇+纳武单抗(纳武利尤单抗)，4个周期的治疗后，达到了临床部分缓解!
这说明，在部分非常特殊的情况下，免疫检查点抑制剂也能够成为这部分患者的选择。
"后奥希替尼时代",新药将至、检测先行
除了上述几种相对比较常见的耐药突变类型以外，还有少部分患者因RET融合等突变而发生了耐药，尽管不像上述耐药类型的患者那样，已经有疗效比较明确的新药或新方案，但也有一些临床试验项目，正在针对这一耐药突变类型的治疗进行研究，例如奥希替尼联合塞尔帕替尼(Selpercatinib，即LOXO-292)方案等。
读完这篇总结，相信大家已经看到了“后奥希替尼时代”多样而个性化的治疗选择。但想要从中挑选出适合自己的一种，首先应当明确自己的耐药突变类型。
随着癌症精准治疗的发展，基因检测已经成为了每一名癌症患者确诊后必须进行的检测项目。不论是初治的患者，还是经过一系列治疗后发生了耐药的患者，都应当在基因检测的指导下选择最有可能获益的方案，才能真正有效地延长生存期。
奥希替尼耐药，患者的靶向治疗“目录”就翻到了结尾?当然不是这样。无数的研究者、医生都在不断地书写，扩充着这份能够为患者“续命”的“目录”，开启一个接续于“奥希替尼时代”之后的“后奥希替尼时代”。
我们衷心希望这些新药临床试验能够取得圆满的成功，将更多有价值的选择，送到癌症患者们的面前。
